В 1764 г. работал над новым уставом Академии Наук (наброски и планы по её переустройству делал с 1760 г.), предлагал расширить её автономию, разделить научную и хозяйственную деятельность (упразднив Академическую канцелярию), последовательно и методично заменять приглашаемых иностранцев русскими учёными, приравнять сотрудников Академии Наук вне зависимости от их происхождения по чинам к служащим дворянам («чей он сын, нет нужды») и др. Лишь некоторые его предложения (и лишь частично) впоследствии были учтены. Проживал М.В. Ломоносов сначала в принадлежавшем академии Боновом доме на второй линии Васильевского острова, с 1757 г. – в собственном каменном доме на набережной реки Мойки. В марте 1753 г. императрица Елизавета Петровна пожаловала М.В. Ломоносову землю с 200 крестьянами в окрестностях деревни Усть-Рудицы (близ Ораниенбаума, ныне Ломоносов). Здесь он устроил бисерную и мозаичную фабрики. Опытами с мозаикой М.В. Ломоносов занимался ещё с конца 1740 гг., а 4 сентября 1752 г. передал императрице Елизавете Петровне свою первую мозаику – образ Божьей Матери с картины «Мадонна» итальянского художника Франческо Солимены (не сохранилась). Среди других мозаик М.В. Ломоносова – портретные изображения «Святой Александр Невский» (1757 г.), портрет императора Петра I (1757 г.) «Апостол Пётр» (1761 г.) и др.; самая большая мозаика – панно «Полтавская баталия» (1762–1764 гг.). В апреле 1758 г. М.В. Ломоносов представил в Сенат проект мозаичного монумента над могилой императора Петра I в Петропавловском соборе; в июне 1761 г. Сенат утвердил его проект с 12 картинами из жизни Петра I, над каждой из которых должны были поместиться сцены и цитаты из Священного Писания. М.В. Ломоносов получил ссуду, но реализовать проект не успел. В исследовательской деятельности М.В. Ломоносова как учёного-естественника исследователи выделяют три периода: до 1748 г. он преимущественно занимался физическими исследованиями; после открытия химической лаборатории до 1757 г. – в основном, химическими, а затем прикладными исследованиями в различных областях науки. В сферу научных интересов М.В. Ломоносова входили геология, минералогия, геофизика, астрономия и др. Он является основателем в России таких научных дисциплин, как физическая химия, почвоведение и экономическая география. М.В. Ломоносов сформулировал закон сохранения вещества и энергии (сначала в письме М.В. Ломоносова к Леонарду Эйлеру (1707–1783 гг.) от 5 июля 1748 г., затем в «Рассуждении о твёрдости и жидкости тел», 1760 г.), изобрёл «ночезрительную трубу», позволявшую видеть в сумерках (1756–1758 гг.), значительно раньше Уильяма Гершеля (1738–1822 гг.) сконструировал отражательный (зеркальный) телескоп без дополнительного плоского зеркала (1762 г.) и др. Наблюдая прохождение Венеры по диску Солнца 25 мая (нового стиля) 1761 г., первым открыл существование на ней атмосферы. Большое значение для развития промышленности в России имела книга М.В. Ломоносова «Первые основания металлургии и рудных дел» (1763 г.), в приложении к которой напечатан трактат «О слоях земных» (конец 1750 гг.), положивший начало русской геологии, а кроме того, включавший характерные для М.В. Ломоносова суждения о науке и религии.