Основой политики на Ближнем Востоке по-прежнему оставалось выстраивание отношений с зависимыми или полузависимыми от империи небольшими царствами, служившими буферной зоной между окраинными владениями Рима, Парфией и прочей малоосвоенной периферией греко-римской ойкумены. Римляне в зависимости от ситуации в регионе меняли правителей этих царств, вводили своё прямое правление либо восстанавливали их частную самостоятельность. Союзниками Рима были цари Тиберий Юлий Митридат и Котис I в Боспорском царстве, Фарасман в Иберии, Митридат в Армении, Антиох IV в Коммагене, Абгар V Уккама бар Ману и Ману V бар Абгар в Осроене, Агриппа I Ирод в Иудее, Сохем в Итурее, отчасти Изат бар Монобаз в Адиабене. В начале 40 гг. Клавдий проявил интерес к некоторому укреплению этих царств. В это время он вернул престолы ранее низложенным царям Митридату Боспорскому, Антиоху Коммагенскому и Митридату Армянскому, а владения Ирода I Агриппы в Иудее существенно расширил. В 49 г. в ходе продолжавшейся борьбы за престол в Парфии группа парфянской знати прибыла с посольством в Рим и просила помощи, чтобы передать власть в Ктесифоне царевичу Михрдату, воспитанному в Риме. Клавдий согласился, и римские войска проводили Михрдата до границы империи на Евфрате. Несмотря на эту поддержку, борьба Михрдата завершилась поражением: его войско было разбито, он попал в плен к царю Готарзу II. Таким образом, Клавдию не удалось сделать парфянским царём своего ставленника, но влияние Рима в прочих ближневосточных царствах сохранялось. В 44 г. по не ясной для исследователей причине Клавдий силой низложил Митридата и передал царство его брату Котису I. Попытка Митридата отвоевать власть была пресечена экспедицией римлян в регион Кубани, где были приведены к присяге империи несколько местных племён. Вскоре Митридат был вынужден сдаться, его перевезли в Рим как пленника, но Клавдий пощадил его и отправил в ссылку. В начале 50 гг. римляне вмешались в войну между Иберией и Арменией. Иберийский царевич Радамист вероломно убил Митридата Армянского и попытался овладеть его царством. Во имя сохранения спокойствия римляне были готовы его поддержать и на некоторое время направили в страну свои войска. Однако после ухода римлян Радамиста свергли парфяне, поддержанные большинством армянского населения. В 52 г. престол Армении достался Трдату I, брату парфянского царя Вологеза I. Вступление Клавдия на престол спровоцировало новую волну столкновений между греческой и иудейской общинами в Александрии. Этот межэтнический и межрелигиозный конфликт тянулся с 30 гг. и уже был причиной военного вмешательства и судебных тяжб при Калигуле. В 41 г. новая резня была пресечена римскими войсками, после чего Клавдий принял два посольства – от греков и иудеев. По итогам разбирательства Клавдий издал «Письмо к александрийцам» (после 29 августа 41 г.), в котором отказался определять степень вины каждой из общин в беспорядках, призвал прекратить противостояние, подтвердил права иудеев на проживание в городе, но ограничил право получения александрийского гражданства для новых переселенцев-иудеев. Отдельным указом Клавдий утвердил права иудеев на создание поселений и общин на всей территории империи. В «Письме к александрийцам» Клавдий также заявил, что он принимает все почести, которые были предложены ему александрийцами, в том числе установку нескольких статуй ему и другим членам правящей фамилии, учреждение Клавдиевой трибы и др., но отказал городу в праве строить храм и организовывать коллегию жрецов в свою честь, поскольку такое поклонение подобает только богам.