Согласно сообщениям римских историков, в начале 48 г. Мессалина предприняла попытку отстранить Клавдия от власти. В отсутствие Клавдия в Риме она официально вышла замуж за своего фаворита Гая Силия, о чём Клавдию сообщил Тиберий Клавдий Нарцисс. Возможно, информация о браке Мессалины была клеветой, поскольку Клавдий, узнав об этом, колебался в принятии решения о наказании жены. Тиберий Нарцисс самостоятельно от имени Клавдия отдал приказ об аресте Мессалины и Силия. Вскоре, несмотря на прошение о помиловании, Мессалина была убита по приказу Клавдия. Сенат приговорил её имя к забвению (damnatio memoriae). История этого «заговора» для исследователей выглядит абсурдно и едва ли может считаться достоверной; восстановить на её основе подлинные события также не представляется возможным. 1 января 49 г. Клавдий женился на Юлии Агриппине; в 50 г. он даровал ей титул августы и усыновил Нерона, сделав его своим наследником. Британник был удалён от двора, но к 54 г. Клавдий вновь начал приближать сына, что вызывало недовольство его новой жены и её партии. Согласно одной из версий античных историков, этот конфликт привёл к смерти Клавдия, которого Агриппина отравила грибами. Тем не менее, версия об отравлении Клавдия была принята не всеми, скорее всего, она основывалась лишь на слухах. Клавдий был похоронен в мавзолее Октавиана Августа и обожествлён сенатом; власть принял Нерон. Храм божественного Клавдия был заложен Нероном на Целийском холме в Риме, но вскоре его строительство было остановлено, а после пожара 64 г. Нерон начал здесь строить свой дворец Золотой дом. Храм Клавдия был достроен в конце I в., при Флавиях. В настоящее время его остатки видны рядом с базиликой Санти-Джованни-э-Паоло. При Клавдии в Риме были построены акведуки Аква Клавдия и Анио Новус, был проведён капитальный ремонт акведука Аква Вирго. Для улучшения снабжения Рима был построен новый приморский город Порт в 2,5 км севернее Остии; Остию и Порт соединили каналом. Для стимулирования развития продовольственного рынка были снижены налоги на торговлю зерном, введены некоторые привилегии для торговцев, в том числе облегчённый порядок получения ими римского гражданства. В Италии также была предпринята первая попытка осушения Фуцинского озера (Фучино) для расширения площадей плодородных земель. В течение 11 лет строили туннель для спуска воды из озера, предполагалось торжественное открытие туннеля с проведением игр в присутствии Клавдия. Однако инженерные расчёты проекта оказались слишком приблизительными, и вода, пущенная по туннелю, затопила ряд окрестных районов, в том числе и место проведения игр. Клавдий и остальные участники торжеств спаслись бегством. Окончательно проект по осушению озера был осуществлён лишь в 1875 г. При Клавдии продолжался процесс постепенного укрепления системы управления отдалёнными областями империи. Несколько союзных Риму государств были почти без сопротивления превращены в имперские провинции: Мавритания, Фракия, Норик, Памфилия, Ликия и Иудея. В то же время Родос был освобождён от прямого римского правления. Клавдий решил, что родосцы доказали свою преданность Риму и могут быть самоуправляемым полисом под протекторатом империи. Илион (древняя Троя) был освобождён от налогов на основании некоего древнего письма о союзе между царём Селевком I и Римом.