К концу правления императора Тиберия авторитет Клавдия возрос. Он пользовался уважением среди сенаторов и всадников, был введён в состав коллегии жрецов культа Августа сверх штата. В 37 г., находясь при смерти, император Тиберий объявил Клавдия наследником лишь третьей очереди, но оставил ему большое состояние и назвал его полноправным членом правящей фамилии. При императоре Калигуле (37–41 гг.) Клавдий – один из ведущих политических деятелей. В 37 г. он вместе с Калигулой впервые стал консулом; неоднократно заменял Калигулу на публичных праздниках в Риме. В 39 г. Клавдий женился на Валерии Мессалине (около 17/20 – 48 гг.), дочери Марка Валерия Мессалы Барбата, консула 20 г. Около 40 г. у них родилась дочь Клавдия Октавия, в 41 г. – сын Британник, названный так в связи с готовившимся в то время походом в Британию. Среди части современников и в позднейшей историко-литературной традиции за Мессалиной закрепилась репутация крайне развратной и властной женщины, которая держала под контролем Клавдия. Истории о неприглядных поступках Мессалины, в основном, содержатся в сочинениях, составленных спустя много десятилетий после эпохи Клавдия. Большинство из них не могут считаться достоверными, а слухи о пороках Мессалины очень преувеличены. Отношения Клавдия с Калигулой быстро испортились. Из подозрительности Калигула держал Клавдия при себе, не позволяя ему выезжать из Рима. При этом придворные и Калигула продолжали пользоваться старыми слухами о слабоумии Клавдия и постоянно подвергали его насмешкам. Унижения Клавдия отразились даже в церемониале сената, где ему разрешалось голосовать последним. После раскрытия заговора Лепида против Калигулы в 39 г. Клавдий выехал из Рима с поздравлениями Калигуле, но тот был разгневан и сбросил Клавдия в реку. Калигула разорил Клавдия, предложив ему купить должность жреца при своём культе за 8 или 10 млн. сестерциев под залог имущества. Из всех своих имений и вилл Клавдий сохранил лишь небольшой дом в Риме. 24 января 41 г. Калигула был убит у выхода из театра в Палатинском дворце в результате заговора преторианцев во главе со сторонником возрождения республики Кассием Хереей. Клавдий находился неподалёку от места убийства и, якобы испугавшись, спрятался в солнечной галерее дворца за занавесью. Солдат, по имени Грат, якобы случайно нашёл Клавдия, приветствовал его как императора и отвёл к восставшим преторианцам, которые, расправившись с Калигулой, не знали, что делать дальше. Клавдий был препровождён в лагерь преторианской гвардии и в течение следующих двух дней противостоял сенату, который попытался вновь провозгласить Рим республикой. Сенаторы направили к Клавдию трибунов Верания и Брокха, его пытались призвать к отказу от императорского звания и подчинению воле сената, но, увидев поддерживавшее Клавдия войско, просили Клавдия хотя бы ритуально принять власть от сената (а не от армии). Вскоре среди республиканцев начались разногласия, народ на форуме требовал сохранить единовластие императора, часть городской стражи перешла на сторону преторианцев. 26 января Клавдий принял присягу от преторианцев, пожаловав им 15 тыс. сестерциев, и сенат был вынужден подтвердить его императорский статус.