В конце апреля 1562 г. армии гугенотов, во главе которой встал принц Людовик де Конде, стремившийся «обратить всё королевство к истине Евангелия», удалось захватить долину Луары с городами Орлеан, Тур, Блуа, Анже, Божанси, Сансер, Ла-Шарите, а также провинции Дофине и Лангедок, подчинить Гиень, Гасконь, область Ангумуа, Сентонж и Пуату, взять Лион, а в Нормандии – Руан, Кан и Дьеп. Армии католиков во главе с коннетаблем де Монморанси, герцогом де Гизом, маршалом Жаком д'Альбоном де Сент-Андре и генеральным наместником Франции Антуаном де Бурбоном (ради этой должности ему пришлось вернуться из кальвинизма в католическую веру) удалось дать отпор гугенотам. Были отвоёваны Пуатье, Бурж, Руан, затем и другие города. В битве при Дрё (19 декабря 1562 г.) принц Людовик де Конде был взят в плен, и Гаспару де Колиньи пришлось командовать армией гугенотов. В ожидании военной помощи от английской королевы Елизаветы I Тюдор (условия были закреплены договором от 20 сентября 1562 г., который заключил принц Людовик де Конде) Гаспар де Колиньи укрылся в Орлеане. Армия католиков под командованием герцога де Гиза осадила город, но после того как герцог был убит гугенотом Жаном де Польтро де Мере, отступила. В марте 1563 г. при посредничестве Екатерины Медичи был заключён Амбуазский мир. По требованию Гизов дело Гаспара де Колиньи, которого обвиняли в убийстве Франциска де Гиза (схваченный в Орлеане Польтро де Мере во время расследования показал, что на убийство его подвигли Гаспар де Колиньи и Теодор де Беза), должно было рассматриваться Парижским парламентом, но в знак достигнутого умиротворения в государстве Карл IX отменил судебное разбирательство и признал Гаспара де Колиньи невиновным. Во время второй (1567–1568 гг.) и третьей (1568–1570 гг.) религиозных войн в Нидерландах начались восстания против испанского владычества; значительную роль в антииспанских волнениях играли кальвинисты. В связи с тем, что Екатерина Медичи дала согласие на переброску испанских войск во главе с Фернандо Альваресом де Толедо, герцогом Альбой, в Нидерланды через французскую территорию, гугеноты были крайне обеспокоены тем, что эта армия по тайному сговору королевы-матери с герцогом Альбой может быть брошена против них. По инициативе принца Людовика де Конде была сделана попытка захватить короля в бургундском замке Монсо (так называемый сюрприз в Мо; Гаспар де Колиньи считается одним из его организаторов).