Лувенский университет осудил тезисы Мартина Лютера. В июле 1521 г. в Генте было проведено сожжение 3 тыс. еретических книг, на котором присутствовали император и король Дании. В 1522 г. Карл V создал императорскую инквизицию. В 1523 г. в Брюсселе по приговору инквизиции были сожжены два монаха-августинца, ставшие сторонниками Мартина Лютера. Однако репрессивные меры не смогли остановить распространение протестантизма. В 1530 гг. в Бельгии появляются анабаптисты, которые в 1534–1535 гг. организовали ряд восстаний, вызвавших ещё более жестокие преследования протестантов. Ранний этап Реформации в Бельгии носил, скорее, характер национально-политического, нежели религиозного протеста, в результате чего ни лютеранство, ни анабаптизм здесь не привились. С начала 1540 гг. реформация в Бельгии переходит в русло кальвинизма. По просьбе короля Филиппа II папа Римский Павел IV в провинциях Испанских Нидерландов провёл реформу церковного управления: были основаны 14 новых епископств, а затем 18 епископств объединены в три церковные провинции, не зависимые от Реймсского и Кёльнского архиепископов. В 1559 г. на территории современной Бельгии были учреждены архиепископство Мехелен и епископства Ипр, Брюгге, Гент, Антверпен и Намюр. Епископство Льеж оставалось подчинённым церковной провинции Кёльн. Законы, принятые Филиппом II против еретиков, задели различные слои населения Нидерландов. Оговорка о назначении епископами лишь богословов с университетским образованием отнимала возможность стать епископами у представителей местных дворянских фамилий, а намерение содержать епископов за счёт монастырей увеличивало расходы аббатов, также выходцев из местных дворян. Попытки Филиппа II уменьшить свободы и привилегии городов и управлять ими с помощью иностранных чиновников вызвали недовольство нидерландского дворянства, купечества и буржуазии. Вскоре начались открытые выступления против католической церкви, которую обвиняли в злоупотреблениях и ограблении народа. С начала 1560 гг. кальвинистские консистории в крупных торгово-промышленных центрах (Турне, Антверпене и др.) перешли к организации массовых выступлений. На кальвинистские проповеди, в которых обличалось «идолопоклонство» католической церкви и которые проходили обычно в окрестностях городов по ночам, стекались толпы бедных людей, привлечённых не только религиозным рвением, но и раздававшейся милостыней. Всё большее число людей приходило на проповеди с оружием. Началом Нидерландской революции и так называемой освободительной войны (1566–1648 гг.), вызванных комплексом политических, социальных и религиозных факторов и принявших форму конфессионального противостояния между католиками и протестантами, стало «иконоборческое» восстание. В августе 1566 г. вооружённые отряды начали погромы церквей, уничтожение икон, статуй святых и прочих предметов католического культа в окрестностях Хондсхота, Армантьера, Кессела. За несколько дней восстание, направленное против католической церкви, главной опоры испанских властей, распространилось на 12 из 17 провинций страны. Около 5500 храмов и монастырей подверглись опустошительным погромам. В ряде мест повстанцы уничтожили церковные и монастырские поземельные грамоты, закладные и долговые расписки, разгоняли монахов и избивали священников.