Здесь на обеде у протопопа Симеона Адамовича он с беспокойством говорил о распространившихся слухах, что А.Л. Ордин-Нащокин идёт с войском в Киев, чтобы передать город полякам, и что этому надо помешать силой. В начале 1668 г. состоялось соглашение Ивана Брюховецкого и Петра Дорошенко о совместном выступлении против русской власти на Левобережье. Впоследствии Мефодия обвиняли в том, что он, зная о подготовке восстания, не предупредил об этом русские власти. В качестве доказательства фигурировало письмо Мефодия Ивану Брюховецкому с призывом собрать войско и «с Москвы бояр в малороссийские городы не пущать». Однако оригинал документа не был представлен, а подлинность этого текста Мефодий отрицал. В действительности он вряд ли мог участвовать в соглашении Ивана Брюховецкого с Петром Дорошенко, т.к. оно предусматривало переход церковной власти на Левобережье в руки митрополита Иосифа (Нелюбовича-Тукальского). Восстание застало Мефодия в Нежине, откуда, по его словам, казаки отвезли его в имение Ушно под Черниговом. Поведение Мефодия в последующее время также свидетельствует о том, что он не имел отношения к подготовке восстания и связанным с этим планам. Находясь в имении, Мефодий постарался установить контакты с киевским воеводой и просил, чтобы тот «прислал ратных людей и велел его взять в Киев» («Акты Юго-Западной Руси», том 7). В.Б. Шереметев направил епископу отписки для пересылки в Москву. Гонец Мефодия с отписками был задержан, и в июле 1668 г. Мефодий был арестован и доставлен в Чернигов. На Левобережье установилась власть Иосифа (Нелюбовича-Тукальского). Он «наложил клятву» на всех священников, поставленных Мефодием, полученные от Мефодия антиминсы сжигали. Мефодий был доставлен в Чигирин, где митрополит приказал снять с него митру и панагию, т.к. он «принял рукоположение от московского митрополита» («Акты Юго-Западной Руси», том 7). Мефодий был отправлен в ссылку в монастырь в Умани, откуда он сумел бежать и 4 сентября 1668 г. был в Киеве. Здесь В.Б. Шереметев провёл расследование, записав враждебные по отношению к Мефодию показания киевских духовных лиц (Иннокентия (Гизеля) и др.), было получено от Петра Дорошенко письмо Мефодия Ивану Брюховецкому, уличавшее епископа во враждебных намерениях по отношению к России. С этими материалами Мефодий был отправлен в Москву, куда прибыл 25 ноября 1668 г. Действия противников Мефодия поддержал новый левобережный гетман Демьян Игнатьевич Многогрешный (поставлен гетманом в марте 1669 г.), который написал в Москву, что «нынешняя война уросла за повождением и благословением Мефодия епискупа» («Акты Юго-Западной Руси», том 7). К декабрю 1668 г. был подготовлен обвинительный акт, дело Мефодия рассматривал «освященный Собор» при участии Александрийского патриарха Паисия. Никаких весомых доказательств вины Мефодию предъявлено не было, тот активно оспаривал обвинения. Решение вопроса было отложено, и пост местоблюстителя оставался незанятым. Положение стало меняться в 1670 г. 29 января 1670 г. Демьян Многогрешный пожаловал одно из имений Мефодию, село Кладковку, нежинскому протопопу Симеону Адамовичу, а в июле 1670 г. Лазарь (Баранович) был назначен местоблюстителем Киевской митрополии. Мефодий не подвергся наказаниям и сохранил епископский сан, но должен был жить «под началом» в Нвоспасском московском в честь Преображения Господня монастыре «безъисходно». Он сохранил за собой часть владений, одно из своих имений в 1679 г. дал вкладом в Киево-Братский монастырь.