К весне 1666 г. обозначилась и другая линия конфликтов. Уже в марте 1666 г. В.Б. Шереметев сообщал в Москву, что духовенство во главе с Мефодием и мещане «в большом совете и в соединении» выступают против политики гетмана, который отбирает монастырские имения и мещанские мельницы («Акты Юго-Западной Руси», том 6). На этой почве продолжали обостряться отношения между Мефодием и гетманом Иваном Брюховецким. Гетман вмешивался в «духовные дела», захватывал церковные земли, не препятствовал разорению церковных имений казаками. Мефодий жаловался В.Б. Шереметеву на корыстолюбие и жестокость гетмана, который «старшин и казаков по доносу без ссылки карает» и обвиняет духовенство в «неверности» государю («Акты Юго-Западной Руси», том 6). Гетман со своей стороны снова обвинял Мефодия в контактах с поляками. В Киев был послан дьяк Евстрат Фролов, чтобы содействовать примирению гетмана с епископом. Однако при встрече Мефодий повторил свои обвинения, а на трапезе в Киево-Печерском монастыре 3 мая по случаю памяти преподобного Феодосия в присутствии посланца духовные лица во главе с Мефодием отказались пить за здоровье гетмана, «злодея и недоброхота». С этого времени испортились отношения Мефодия с В.Б. Шереметевым. Опасаясь серьёзных последствий конфликта мещан и духовенства с гетманом, воевода рекомендовал поставить местоблюстителем Лазаря (Барановича). В конце июля 1666 г. Мефодий выехал в Москву для участия в Большом Московском соборе 1666–1667 гг., созванном для суда над патриархом Никоном (Миновым). Вопрос о положении Киевской митрополии на Соборе не затрагивался, и Мефодий остался на своём посту, участники Собора подтвердили законность его поставления. Вместе с тем ряд его ходатайств не был удовлетворён. В частности, ему было отказано в денежном жалованье и выдаче «соболиной казны» для раздачи нужным людям. В конце августа – начале сентября 1667 г. Мефодий покинул Москву в сильном раздражении. Во время заседаний Собора в Андрусове в начале 1667 г. был заключён мирный договор между Россией и Речью Посполитой, и в глазах русских политиков упало значение и Мефодия, и гетмана Ивана Брюховецкого как лиц, удерживавших Левобережье под русской властью. Для нового руководителя русской внешней политики Афанасия Лаврентьевича Ордина-Нащокина на первый план выдвинулись контакты с руководителями Правобережья – гетманом Петром Дорофеевичем Дорошенко и митрополитом Иосифом (Нелюбовичем-Тукальским), к этому времени освободившимся из тюрьмы. При их содействии А.Л. Ордин-Нащокин рассчитывал добиться распространения русской власти на Правобережье. Такая политика создавала угрозу и для Ивана Брюховецкого, и для Мефодия, тем более что стали быстро налаживаться контакты между митрополитом Иосифом (Нелюбовичем-Тукальским) и левобережным духовенством (особенно тесные связи установились между митрополитом и Иннокентием (Гизелем)). Во время пребывания Мефодия в Москве многие священников посылали на поставление к митрополиту Иосифу (Нелюбовичу-Тукальскому). В этих условиях наметилось сближение между Иваном Брюховецким и Мефодием. Епископ посетил гетмана в Гадяче в конце ноября 1667 г., была достигнута договорённость о браке племянника гетмана с дочерью Мефодия. Всё это происходило в обстановке, когда население после заключения мира не хотело нести расходы на содержание русских войск, а левобережная старшина не хотела терять традиционные источники доходов. Мефодий не поехал в Киев и в конце 1667 – начале 1668 гг. находился в Нежине.