Вместе с тем вскоре после Нежинской рады осложнились отношения между Мефодием и Иваном Брюховецким. Связано это было с тем, что Мефодий добивался осуществления задуманных планов, а гетман и окружавшие его новые старшины в этом не были заинтересованы и стремились, как и прежняя элита, облагать население различными поборами в свою пользу. Поэтому гетман всеми способами старался скомпрометировать Мефодия и добивался его удаления. Такие действия, сопровождавшиеся просьбой прислать митрополита из Москвы, были предприняты уже в конце лета – осенью 1663 г. Во время похода польских войск на Левобережье в 1664 г. гетман обвинил Мефодия в том, что тот хочет сдать Киев полякам. Важной частью политики Ивана Брюховецкого стали попытки обложить мещан поборами и ограничить их самоуправление. С этой целью он потребовал передать ему королевские привилеи, в которых фиксировались их права на самоуправление. По «совету» Мефодия горожане отказались это сделать, и Мефодий добился решения царя, согласно которому привилеи остались у горожан. Приехав в Москву, в марте 1665 г. Мефодий подал свой проект преобразований в Левобережном гетманстве. Он предлагал, чтобы сбор доходов с мещан осуществляли представители русской власти. Тогда эти средства пойдут на жалованье казакам и выдачу хлебных запасов русским войскам и не будут исчезать в карманах казацкой элиты. Русские воеводы должны обеспечить сбор этих доходов и защищать право мещан на самоуправление. Вместе с тем казаков к уплате налогов принуждать не следует. Эти предложения были дальнейшим развитием мыслей Мефодия, изложенных раньше в письмах Ф.М. Ртищеву. Они были использованы при составлении нового русско-украинского договора – Московских статей 1665 г. Предложения Мефодия отражали интересы мещан городов Левобережной Украины. Его идеи находят близкую аналогию в пожеланиях, переданных русским политикам в январе 1669 г. делегацией мещан Нежина. И после 1665 г. Мефодий продолжал защищать интересы мещан – как отдельных лиц, так и общественного слоя в целом. На переговорах с киевским воеводой В.Б. Шереметевым он добивался освобождения киевских мещан от постоев и облегчения подводной повинности. Приехав в августе 1666 г. в Москву, Мефодий обратился с такими предложениями непосредственно к правительству. Он, в частности, предлагал построить для русских гарнизонов особые «городки». В 1665–1666 гг. Мефодий добивался создания особой Белгородской епархии и своего перевода на эту кафедру, которой он мог бы реально управлять, но эти предложения не были приняты. Находясь осенью 1665 г. в Москве, гетман Иван Брюховецкий снова просил, чтобы «в Киев на митрополию по указу государеву был послан русский святитель из Москвы». На это последовал ответ, что царь «начнет ссылатца о том с Цареградцким патриархом», и Мефодий пока сохранил свой пост. Когда в начале 1666 г. об этих фактах стало известно в Киеве, это вызвало неприятные объяснения киевского духовенства во главе с Мефодием и с гетманом, и с киевским воеводой В.Б. Шереметевым. Духовные лица заявляли, что не подчинятся митрополиту, присланному из Москвы, и настаивали на своём праве выбирать митрополита. Киевское духовенство во главе с Мефодием обратилось с таким ходатайством в Москву. Позднее Мефодий сетовал В.Б. Шереметеву, что его обвиняют в выдвижении предложения о присылке митрополита по совету с гетманом.