Мисаил стал преемником Смоленского епископа Симеона (ум. 3 марта 1445 г.). Во второй половине XV в. в круг родственников и соседей Мисаила входили князья Друцкие, Мосальские, Лукомские и влиятельный при Виленском дворе королевский писарь Б.С. Сапежич (1471–1488 гг.). Исследователи полагают, что при избрании Мисаила епископом Смоленским особенно важными оказались связи его семьи с князьями Друцкими, которые в Великом княжестве Литовском через родство с литовскими православными князьями Гольшанскими были ближайшими родственниками короля Казимира IV Ягеллончика и князей Слуцких-Олельковичей, «сестричей» Владимирского и великого князя Московского Василия II Васильевича Тёмного. Большое значение для победы последнего в 1436 г. в битве под селом Скорятином в Ростовском княжестве над войсками Звенигородского князя Василия Косого имела помощь князя Ивана Семёновича Бабы-Друцкого («Полное собрание русских летописей», том 25). Его внук, князь Фёдор Фёдорович Конопля-Бабич-Соколинский, был женат на Марии, родной племяннице Мисаила («Акты Западной Руси», том 3), а младшие дети, князья Василий (ум. после 1485 г.) и Семён (ум. в 1455 г.) Ивановичи Бабичи, служили в Москве при дворе великого князя Василия II и его сына великого князя Ивана III Васильевича (Отдел рукописей Российской государственной библиотеки; «Полное собрание русских летописей», том 25). Учитывая перемирие между польским королём и Литовским великим князем Казимиром IV Ягеллончиком и великим князем Василием II Васильевичем Тёмным (грамота от 31 августа 1449 г.), которое обозначило военно-политический союз между ними, а также признание литовской стороной прав митрополита Ионы на Киевскую кафедру, что было зафиксировано в грамоте, датирующейся 31 января 1451 г., исследователи полагают, что после своего избрания Смоленский архиерей должен был получить благословение Московского архиерея, чтобы обеспечить полную каноническую легитимацию своей власти. Избрание Мисаила на Смоленскую кафедру исследователи связывают также с близким знакомством членов его семьи и родственников с Казимиром IV: они могли обратить внимание правителя страны на энергичного настоятеля Черейского монастыря. Осенью 1440 г. королевич Казимир Ягеллончик с войсками осаждал Смоленск, зимой 1444/1445 гг. жил в городе («Полное собрание русских летописей», том 35), а в начале марта 1451 г. вновь посетил его, заехав в Смоленск из Витебска на пути в Полоцк. 27 марта 1451 г. «вл(а)д(ы)ка Смоленскии Мисаило» был первым в числе свидетелей в записи виленского каштеляна и смоленского наместника пана Петра Семёна Гедигольдовича, удочерившего панну Анну Бутримковну, которой пожаловал в полную собственность свою «выслугу» двор Мир со всеми его землями, угодьями и людьми. В 1450 гг. источники отмечают полное взаимопонимание между митрополичьим двором в Москве и архиерейским двором в Смоленске. После победы в династической войне 1425–1453 гг. правители Москвы стремились заручиться письменными гарантиями и реальной поддержкой светских и церковных властей Великого княжества Литовского, чтобы военные отряды удельных князей-иммигрантов ничего не замышляли против владений и жизни членов семьи великого князя Василия II Васильевича Тёмного. По этому поводу осенью 1454 г. Киевский митрополит Иона отослал одну из грамот в Смоленск к Мисаилу, чтобы тот препятствовал возможным антимосковским действиям Можайского князя Ивана Андреевича.