Исследователи отмечают, что круг научных интересов Д.С. Лихачёва весьма обширен – от анализа тюремного быта и языка заключённых до изучения иконописи и садово-паркового искусства. Находясь в Соловецком лагере, Д.С. Лихачёв опубликовал свою первую статью («Картёжные игры уголовников»); первую научную работу в академическом издании напечатал уже вскоре после освобождения («Черты первобытного примитивизма воровской речи»). В июне 1941 г. Д.С. Лихачёв защитил диссертацию на степень кандидата филологических наук «Новгородские летописные своды XII в.». Древнерусское летописание оставалось в кругу его интересов на протяжении всей жизни. Его изучение было в значительной степени основано на классических трудах академика Алексея Александровича Шахматова (1864–1920 гг.), с которыми Д.С. Лихачёв познакомился во второй половине 1930 гг., когда, будучи корректором издательства Академии Наук, готовил к печати его монографию «Обозрение русских летописных сводов XIV–XVI вв.» (М.; Л., 1938 г.). Выбор темы был обусловлен также влиянием его наставника и старшего коллеги Василия Леонидовича Комаровича; особенно была важна для Д.С. Лихачёва поездка по его совету в Новгород в 1937 г. Диссертация Д.С. Лихачёва до сих пор остаётся неопубликованной (машинописный оригинал с авторской правкой хранится в мемориальном кабинете Д.С. Лихачёва в Отделе древнерусской литературы ИРЛИ), но значительная часть её была использована в книгах Д.С. Лихачёва, а также в статье ««Софийский временник» и новгородский политический переворот 1136 г.». В 1947 г. Д.С. Лихачёв защитил докторскую диссертацию «Очерки по истории литературных форм летописания XI–XVI вв.». Совместно с Борисом Александровичем Романовым подготовил древнерусский текст и перевод «Повести временных лет…» с подробным историко-литературным комментарием. Древнерусское летописание послужило материалом и для последующих обобщающих работ Д.С. Лихачёва. В работах конца 1940 – 1950 гг. Д.С. Лихачёв обратился к проблемам возникновения и первых веков существования русской литератуы («Возникновение». 1952 г.), к анализу таких произведений, как «Повесть о разорении Рязани Батыем», «Моление Даниила Заточника», а также к литературном творчеству Ивана IV Васильевича Грозного. Начиная с 1947 г. и до последних лет жизни Д.С. Лихачёв занимался исследованием «Слова о полку Игореве»; внёс значительный вклад в выработку канонического текста и объяснительного перевода «Слова...», в толкование его «тёмных мест», в изучение поэтики произведения в контексте эстетической системы его времени, в составление историко-культурного и географического комментария, в полемику со «скептиками», сомневающимися в древности текста. Во многом благодаря массовым тиражам в советское время статей и книг Д.С. Лихачёва о «Слове о полку Игореве» произведение было осознано как национальное достояние. Значительным событием в науке стала книга «Человек в литературе Древней Руси» (1958 г.), в которой на материале летописей, Житий, исторических повестей, демократической сатиры и произведений других жанров Д.С. Лихачёв показал различие и смену стилей изображения характера и внутреннего мира человека в связи с философско-религиозной мыслью своего времени.