Вначале столкновения сторонников и противников Григория Паламы Нил Кавасила старался занимать нейтральную позицию по отношению ко всем участникам спора. Исследователи полагают, что знакомство с патриархом Иоанном XIV Калекой и дружба с Никифором Григорой служили для Нила Кавасилы препятствием для открытого вступления в дискуссию на стороне Григория Паламы и его соратников. Однако в результате Нил Кавасила встал на сторону Григория Паламы. В 1351 г.  он совместно с Филофеем Коккином участвовал в составлении соборного томоса. Особенно важна была его роль в отборе святоотеческих текстов для известного паламитского флорилегия о божественной сущности и энергии в 16 главах, как следует из автографов Нила Кавасила. После Собора 1351 г. Никифор Григора был заключён в монастырь Хора в Константинополе, патриархия предпринимала попытки убедить его принять постановления Собора. Император Иоанн VI Кантакузин и патриарх Каллист I поручили Нилу Кавасила провести собеседования с Никифором Григорой и постараться убедить его в правоте Собора. Никифор Григора посвятил этим собеседованиям две книги своей «Истории». Из его описания следует, что он относился к Нилу Кавасиле с большим почтением, однако с его доводами не согласился, сетуя, что его «лучший друг» (Нил Кавасила) оказался увлечён учением Григория Паламы. Исследователи полагают, что Нил Кавасила после 1351 г. предпринимал и другие попытки убедить противников и колеблющихся принять постановления, содержащиеся в соборном томосе. Однако в дальнейшем Нил Кавасила сыграл решающую роль в осуждении Никифора Григоры. В сочинении против Никифора Григоры, написанном, по мнению исследователей, в начале 1360 гг., Нил Кавасила встал на защиту личности и учения Григория Паламы. Осуждение Никифора Григоры в Фессалонике произошло, когда Нил Кавасила возглавлял архиерейскую кафедру этого города; он же, по мнению исследователей, составил текст анафематизма в адрес Никифора Григоры. В 1350 гг. Нил Кавасила стал уже настолько знаменит, что после первого ухода с патриаршего престола Каллиста I рассматривался в числе трёх кандидатов на Константинопольскую кафедру (наряду с Филофеем Коккином, тогда митрополитом Ираклийским, и Макарием Хрисокефалом, митрополитом Филадельфийским). Нил Кавасила в этот момент был ещё мирянином, что не помешало выдвинуть его кандидатуру на патриарший престол. Включение имени Нила Квасилы в список из трёх кандидатов подтверждает, что Нил Кавасила имел репутацию строго православного богослова и пользовался большим уважением. С началом единоличного правления императора Иоанна V Палеолога в Константинополе вновь стало актуальным обсуждение возможного соединения церквей «ветхого и нового Рима», т.е. Римской и Константинопольской, в связи с чем особое внимание привлекали проблемы папского примата и латинского учения об исхождении Святого Духа также «и от Сына» (Filioque). По мнению исследователей, Нил Кавасила принял участие в дискуссиях, которые имели место в Константинополе по случаю визита латинского архиепископа Павла Константинопольского в 1355 г. и Петра Фомы, епископа Патти и Липари, в 1357 г.