Ионатан Маккавей поставил на Александра, и в 150 г. до н.э. был с великими почестями принят им в Птолемаиде. Однако несколькими годами позже Трифон (офицер Селевкидов, начавший подозревать Маккавеев) заманил Ионатана в Птолемаиду, где предательски пленил его. После смерти Антиоха VIII Сидета Акко переходил от одного эллинистического правителя к другому и стал фактически независимым городом. Во времена Хасмонейского государства Акко был осаждён войсками Александра Янная. В тот момент Акко имел статус свободного греческого города, во главе с городским государственным советом (Буле). Буле Акко обратилось за помощью к Птолемею Латуру. Птолемей прибыл на помощь к осаждённому Акко с тридцатитысячной армией и высадился в районе современной Хайфы. Под давлением этого Александру Яннаю пришлось снять осаду с Акко, хотя он и продвинулся до самых подступов к городу. При Помпее в 54–52 гг. до н.э. он был присоединён к Римской республике. В 48–47 гг. до н.э. в Акко высадился Юлий Цезарь. Город завоёвывали Клеопатра VII Египетская и Тигран II Армянский. В 39 г. до н.э. Ирод I Великий использовал Акко как опорный пункт в своих военных действиях против Матитьягу Антигона II. Он построил здесь гимнасий; значение гавани Акко уменьшилось после того, как Ирод I построил порт в Кесарии. Когда началась Первая Иудейская война, в Акко началось восстание евреев, а в 67 г. н.э. из Акко Веспасиан предпринял поход против восставшей Галилеи. В городе была основана римская колония Клаудии Кесарис. В римский период Акко значительно перерос границы Старого города. В течение этого периода евреи продолжали жить в городе, но никогда не составляли в нём большинства. Называли евреи город по-прежнему – Акко. После окончательного разделения Римской империи в 395 г. н.э., Акко попал под управление Восточной Римской (позже Византийской) империи. Вслед за поражением, нанесённым византийской армии Ираклия I мусульманской армией Халида ибн аль-Валида в битве при Ярмуке и капитуляцией христианского Иерусалима перед калифом Омаром, Акко, начиная с 638 г., перешёл под власть Праведного халифата. Согласно раннемусульманскому историку аль-Белазури, фактическое завоевание Акко возглавлялось Шархабилом ибн Хасаной и, скорее всего, как полагают исследователи, город сдался без сопротивления. Арабское завоевание принесло Акко возрождение, и город служил главным портом Палестины в период Омейядского и последовавшего за ним Аббасидского халифатов, а также на протяжении правления крестоносцев вплоть до XIII в. Первый омейядский халиф Муавия (годы правления 661–680 гг.) считал прибрежные города Леванта стратегически значимыми. Поэтому он усилил укрепления Акко и переселил из других частей мусульманской Сирии персов, чтобы населить ими город. Из Акко, ставшего (наряду с Тиром) одной из важнейших верфей региона, Муавия выступил в атаку против подвластного Византии Кипра. В 669 г. византийцы напали на прибрежные города, побудив Муавию собрать кораблестроителей и плотников и отправить их в Акко. Город продолжал служить основной военно-морской базой «военного округа Иордана» вплоть до периода правления халифа Хишама ибн Абд аль-Малика (723–743 гг.), который перенёс большую часть верфей на север, в Тир. Тем не менее, Акко оставался значимым в военном смысле на протяжении периода ранних Аббасидов; в 861 г. халиф Аль-Мутаваккиль издал указ превратить Акко в крупную военно-морскую базу, оснастив город военными кораблями и боевыми частями.