В начале 1920 гг. здесь временно размещалась мастерская Ассоциации художников революционной России, в которой одновременно проживало до двадцати молодых беспризорных художников. В верхнем храме собора первоначально было устроено общежитие студентов Горной академии, позднее помещение было отдано Научно-исследовательскому институту по проектированию предприятий («Гипронииполиграфу»). Как правило, все эти организации приспосабливали помещения бывшего собора под свои нужды. В 1940 г. четырёхэтажное здание бывшего доходного дома Московского Богоявленского монастыря, выстроенного на Никольской ул., было перестроено, и в нём разместилось административное здание НКВД СССР. Настоятельский корпус и кельи были заняты также этим органом власти. Другие монастырские храмы, ограда и ворота были разрушены, в том числе в 1920 гг. – надвратная Спасская церковь под колокольней. В 1941 г., в начале Великой Отечественной войны, на трёхэтажный дом рядом с Богоявленским собором упал сбитый советскими зенитчиками немецкий бомбардировщик. Взрывной ударной волной верхняя барабанная часть собора была снесена. Долгое время собор стоял без этой части. В 1980 г. началась его реставрация. В 1986–1987 гг. на его территории также были начаты археологические раскопки: найдены четыре столпа от белокаменного храма 1340 гг., а также некрополь Вельяминовых-Воронцовых. После проведённой реставрации Богоявленский собор был передан Государственному академическому русскому хору имени Александра Васильевича Свешникова для певческо-музыкального использования. Здесь были устроены репетиционный и концертный залы. В конце 1990 г. было принято решение вернуть Богоявленский собор общине верующих. После возвращения в мае 1991 г. собор вновь получил статус приходского храма. Настоятелем прихода стал протоиерей Геннадий Нефёдов. Одновременно с Богоявленским собором РПЦ были переданы и сохранившиеся игуменский и братский корпуса. К концу 1991 г. в верхней части Богоявленского собора был отреставрирован придел во имя святителя Алексия: восстановлены многоярусный резной с позолотой иконостас, росписи, лепнина, скульптуры петровского времени, «царские врата» в виде креста с изображением в центре креста канонического Благовещения Пресвятой Богородицы, а на концах креста – апостолов-евангелистов. На барабане соборного купола вновь были написаны образы восьми святителей. В 1998 г. верхний храм Богоявленского собора был освящён Патриархом Московским и всея Руси Алексием II (Ридигером). При соборе была учреждена Московская регентско-певческая семинария; к собору также были приписаны два храма из Китай-города: Никольский («Красный звон») и Козмодамиановский («в Старых Панех»). В Богоявленском соборе действуют воскресная школа для детей и взрослых, вечерние певческие регентские курсы, студии хорового церковного пения, иконописания и рисования, приходская библиотека и лекторий.