Орден поддерживал Францию в атаках против Туниса в 1770 г. и Испанию в ударах по Алжиру в 1775, 1783 и 1784 гг. Французская революция (1789–1799 гг.) привела к конфискации всех французских владений Ордена (1792 г.), что отразилось на финансовом положении Мальтийского ордена. Для компенсации убытков руководство Ордена попыталось возобновить пиратские нападения на море, но не добилось каких-либо успехов. К концу XVIII в. произошло обмирщение братьев Мальтийского ордена, привыкших жить в роскоши. Поскольку французские монархи являлись протекторами Мальтийского ордена, казнь короля Людовика XVI в 1793 г. вызвала резкую реакцию со стороны Ордена, отказавшегося признать Французскую республику. Однако конфликта не произошло, т.к. у республики были более серьёзные проблемы. Ситуация изменилась в 1797 г. с избранием великим магистром Ордена немца Фердинанда фон Гомпеша (1797 – 1798/1799 гг.), в связи с чем французская Директория заподозрила Австрию в желании захватить стратегически важный остров. Кроме того, действия Российской империи (в 1795 г., после третьего раздела Польши (1793 г.), местные владения Мальтийского ордена были преобразованы императором Павлом I в российский приорат) могли свидетельствовать о том, что Мальта попала в сферу российских политических интересов. 9 июня 1798 г. возле острова остановился направлявшийся в Египет французский флот с экспедиционным корпусом под командованием генерала Наполеона Бонапарта. Укрепления Мальты находились в прекрасном состоянии, но их было некому оборонять: военные силы Ордена были немногочисленными, а рыцари не решились доверить оборону местному населению. Мальтийцы призвали великого магистра заключить мирный договор с французами, т.к. не собирались воевать с христианами. После небольших стычек с французскими войсками руководство Ордена пришло к соглашению о переговорах с Наполеоном и запросило мира. Наполеон потребовал полной сдачи острова. 17 июня 1798 г. Гомпеш с рыцарями покинул Мальту, оставив на острове архив и казну Ордена вместе с многими почитаемыми реликвиями. Мальтийские церкви были разграблены французскими солдатами, множество орденских ценностей было утрачено после уничтожения англичанами французского флота в битве при Абу-Кире (август 1798 г.).