В это время, особенно после возведения на кафедру Константинопольского патриарха Паисия I, он оказывается востребованным как богослов и пользуется большим авторитетом. 2 января 1653 г. Мелетий Сириг произнёс в константинопольской церкви великомученика Георгия на Фанаре обличительную проповедь о тяжёлом положении православной церкви в связи с постоянными переменами патриархов, которая заканчивалась провозглашением Константинопольским патриархом Паисием I анафемы на бывшего патриарха Кирилла III Спаноса. Об этом оставил свидетельство присутствовавший тогда в османской столице Павел Алеппский, который называл «второго священника церкви Хрисопиги в Галате» Мелетия Сирига «учёнейшим мужем своего времени» и сравнивал с Иоанном Златоустом. В декабре 1654 г. от имени Константинопольского патриарха Паисия I и синода был написан развёрнутый ответ на вопросы патриарха Никона об исправлении церковных книг и порядке церковной службы. Присланный в Москву подлинник синодальной грамоты с подписями, сохранившийся в рукописи Российской национальной библиотеки, является автографом сочинения Мелетия Сирига, известного по нескольким более поздним рукописям под названием «Изъяснение Божественной литургии». Его текст был переведён на русский язык и напечатан в «Скрижалях» 1656 г. и в Служебнике 1658 г. Ещё одним присланным в Москву автографом Мелетия Сирига исследователи называют письмо от имени художников-греков Иоанна и Георгия Московскому патриарху Никону от 25 июля 1655 г. (Исторический музей). В нём высказывается просьба пригласить этих мастеров для украшения храмов в Россию. Как стало известно в Москве, Мелетий Сириг высказал своё мнение об оставлении патриархом Никоном престола, когда эта новость дошла до Константинополя. Грек Мануил Константинов, который раньше привёз и составленную Мелетием Сиригом синодальную грамоту Паисия I с ответами на вопросы Никона, сообщил в Москве: «Да в тож де время во Царегороде был из Мирликийского града дидаскал Сирия учением премудр, и во Царе де городе почитали ево гораздо, и он де патриарху Парфению сказал, будет патриарх Никон престол свой оставил сам, и ему де впредь быть не доведетца» (Российский государственный архив древних актов). Почему Мануил Константинов утверждал, что Мелетий Сириг приехал в Константинополь из «Мирликийского града», для исследователей остаётся невыясненным. Храм Пресвятой Богородицы Хрисопиги был разрушен во время пожара 4 апреля 1660 г., а церковь Пресвятой Богородицы Элпиды – во время пожара 14 июля 1660 г., и Мелетий Сириг в последние годы продолжал проповедовать в Галате в других храмах: в церкви Христа Бостанион и, как полагают исследователи, в церкви великомученика Димитрия. Он скончался в Константинополе и был похоронен в Триглии. Точная дата смерти Мелетия Сирига известна исследователям из предисловия Иерусалимского патриарха Досифея к изданию «Опровержения кальвинских глав Кирилла Лукариса», однако, как полагают исследователи, в результате ошибки многие исследователи принимают за день кончины 13 апреля 1690 г. Сохранившиеся в рукописях переводы на русский язык сочинений Мелетия Сирига были сделаны с печатных книг, изданных Иерусалимским патриархом Досифеем («Блаженнаго Мелетия Сирига, учителя и протосиггела сущия в Константинополи церкве, на главы калвинскыя и вопросы Кирилла Лукареа противоглагольства...»): сочинение «Опровержение кальвинских глав Кирилла Лукариса»; перевод и редактирование: Пётр (Могила) «Православное исповедание Кафолической и Апостольской Церкви Восточной»; сочинение «Изъяснение Божественной литургии»; послание Константинопольского патриарха Паисия со всем Собором восточных иерархов Московскому патриарху Никону. Мелетий Сириг написал большое количество произведений разных жанров: чинопоследования, гимнография, Жития разных святых (в том числе киевских, вифинских, Иоанна Нового, Параскевы и др.), проповеди, полемические произведения, эпитафии, комментарии на библейские, богословские и иные тексты, бо́льшая часть которых остаётся неизданной, а также выполнены переводы на разговорный греческий язык богословских и полемических текстов. Основные рукописи сочинений (в том числе автографы Мелетия Сирига) были выявлены Жюлем Паргуаром, который опубликовал их список и попытался уточнить датировки.