В 355 г. Луцифер принял участие в созванном императором Констанцием II в Медиолане Соборе в качестве представителя Римского епископа Либерия. Собор прошёл под жёстким давлением императора и епископов из его окружения, которые предприняли попытку навязать западному епископату осуждение главного защитника никейской веры – Афанасия I Великого. На Соборе Луцифер присоединился к группе никейцев, в числе которых были Евсевий Верцелльский и Дионисий Медиоланский. Они изъявили готовность пойти на уступки восточному епископату и императору и осудить Афанасия I Великого, если все участники Собора подтвердят вероопределения первого Вселенского Собора. Это предложение было отвергнуто, и епископы, отказавшиеся поддержать политический курс императора, были отправлены в ссылку. Вскоре та же участь постигла и Римского епископа Либерия, который, будучи сослан во Фракию, в конце концов, подписал осуждение Афанасия I Великого и некую «сирмийскую» формулу (по мнению исследователей, первую Сирмийскую формулу 351 г.; см. в ст. Сирмийские формулы), составленную восточными епископами (эти уступки позволили ему вернуться в Рим). Луцифер был сослан на Восток: сначала пребывал в Германикии (Сирия) под надзором сторонника радикального субординационизма епископа Евдоксия, затем был переведён в Элевтерополь в Палестине. В 361 г. император Констанций II умер, и его преемник Юлиан Отступник предоставил свободу всем сосланным при предыдущем правителе епископам. В 362 г. Афанасий I Великий организовал в Александрии Собор, в котором помимо восточных епископов принял участие и Евсевий Верцелльский. Собором было принято постановление о допустимости говорить и об одной ипостаси Троицы, если подразумевать под ипостасью сущность, и о трёх Ипостасях, если употреблять понятие «ипостась» в значении «лицо». Это постановление имело компромиссный характер и было призвано объединить сторонников никейской веры и близких к ним в вероучительном плане епископов, которые ранее не признавали решения Никейского Собора. Луцифер не вполне разделял миролюбивые настроения Афанасия I Великого: не принял личного участия в Александрийском Соборе, отправив на него диаконов Еренния и Агапита в качестве своих представителей, а сам уехал в Антиохию, где существовали две ортодоксальные общины, не находившиеся между собой в общении. Одну из них возглавлял епископ Мелетий, на момент приезда Луцифера изгнанный из города за свою приверженность никейскому православию. Другая община, возводившая себя к Евстафию Антиохийскому, не имела предстоятеля, но и не присоединялась к мелетианам.