С апреля 1745 г. в Казанском Зилантовом монастыре настоятельствовал архимандрит Алексий II, с 1751 г. – архимандрит Феофил II (Игнатович), переведённый в казанский Преображенский монастырь, с 1754 г. – архимандрит Иоанникий. 10 марта 1758 г. настоятель (1757–1763 гг.) архимандрит Патрикий I (Аристовский), «в школах довольно учёный», был представлен императрице Елизавете Петровне в качестве кандидата на хиротонию во епископа Рязанского, но 18 июня 1758 г. эту кафедру возглавил епископ Палладий (Юрьев). С 1766 г. в Казанском Зилантовом монастыре настоятельствовал игумен Исидор, с 1769 г. – игумен Порфирий II, с 1771 г. – Асинкрит (убит в июне 1774 г., во время Пугачёвского восстания). В 1774 г. Казанский Зилантов монастырь возглавлял игумен Иувеналий (Смирнов), вскоре переведённый в казанский Кизический монастырь, с 1775 г. – игумен Товия, с 1777 г. – часто сменяемые игумены Иоаким, Иуст, Аввакум, Еразм, Серапион, Иероним (Болгарский). После посещения Казани императором Павлом I его указом в 1797 г. в Казанском Зилантовом монастыре вновь вводилась архимандрития третьего класса. Архимандриты носили мантии с бархатными малиновыми скрижалями. Среди настоятелей XIX в. особо потрудились Амвросий (Сретенский; 1805–1828 гг.), Гавриил (Воскресенский; 1829–1852 или 1853 гг.), бывший инспектор Санкт-Петербургской духовной академии, автор первого исторического описания обители. Во время голода, эпидемии холеры в 1830 и 1847–1848 гг. и пожара в 1842 г. архимандрит Гавриил оказывал духовную и материальную помощь жителям Казани, принимал участие в миссионерской работе в крае, которую возглавлял Казанский архиепископ Филарет (Амфитеатров). «Высокого роста, богатырски сложенный, откровенный, добродушный, в высшей степени весёлый», – таким казанцы запомнили архимандрита Гавриила. При настоятеле (1853–1862 гг.) архимандрите Вениамине (Колоколове) уставная жизнь братии строго регламентировалась, приводилась в порядок документация, был заведён даже «реестр для вписывания вещей маловажных», в котором фиксировались события повседневной жизни обители. В 1879–1892 гг. Казанский Зилантов монастырь возглавлял архимандрит Сергий (Василевский), выпускник Киевской духовной академии, автор жизнеописания Филарета (Амфитеатрова) в трёх томах (Казань, 1888 г.). В годы его настоятельства, во время и после Русско-турецкой войны (1877–1878 гг.), Казанский Зилантов монастырь оказывал помощь раненым. В 1892–1898 гг. Казанский Зилантов монастырь возглавлял архимандрит Антоний (Петров), почти 30 лет проработавший миссионером в Сибири и Калмыкии. В 1861 г. в Казанском Зилантовом монастыре проживало 14 насельников, в 1879 г. – 18, в 1883 г. – 24, в 1889 г. – 26, в 1899 г. – 43 насельника. В 1903–1907 гг. Казанский Зилантов монастырь возглавлял афонский постриженик игумен Феоктист (Сухоруков). Последним настоятелем стал 7 января 1909 г. постриженик Ниловой Столобенской пустыни архимандрит Сергий (Зайцев). По его инициативе при Казанском Зилантовом монастыре была открыта церковноприходская школа на сорок мальчиков (в основном, чувашей и татар), которые жили на полном иждивении обители. У подножия горы был построен деревянный на каменном фундаменте школьный корпус, который 17 сентября 1909 г. освятил архиепископ Казанский и Свияжский Никанор (Каменский).