Представители Милешево неоднократно приезжали в Москву за милостыней (1627/1628, 1635, 1638 и 1642/1643 гг. – архимандрит Афанасий), в 1647 г. они получили разрешительную грамоту на приезды за милостыней раз в шесть лет (в 1646 и 1647 гг. – архимандрит Василий), в 1653 г. – раз в четыре года (в 1652, 1653 и 1657 гг. – архимандрит Виссарион; в 1659 г.; в 1688 г. – архимандрит Досифей; затем в 1712 г.). В челобитных братия жаловалась на трудности жизни среди мусульман и просила помощи в различных нуждах – в ремонте зданий, пострадавших при разливе реки (1624 г.), в «поправке святой большой церкви, которая внутри расписана золотом и мозаикой» (1627 г.; в 1635 г. на русские деньги храм был покрыт), в покупке покрова для раки святителя Саввы и богослужебных книг. В одном из посланий сообщаются подробности разорения обители в 1658 г. боснийским Сейди Ахмет-пашой. Тогда паша бросил восемь милешевских монахов на четыре месяца в темницу, двое из них в заключении умерли. Чтобы освободить собратьев монахи заложили монастырское подворье с церковью святителя Николая, выплатили паше 4 тыс. «тарелей» и потом просили русского царя оказать им помощь в выкупе подворья. В 1688 г. монастырь вновь был разорён. Часть братии в 50 милях от него, в урочище Пакар, основала Знаменский монастырь, а другие монахи, забрав ценные вещи из монастырской ризницы, ушли в австро-венгерские земли. В XVIII в. жизнь в монстыре возродилась. Милешево упоминается в числе семи сербских монастырей в так называемых палестинских штатах Священного Синода Русской православной церкви (1735 г.) – списке православных обителей Османской империи. Согласно списку, Милешево выплачивалось по 35 руб. серебром ежегодно. В 1782 г. монастырь снова подвергся разорению, были сожжены иконы в храме и все кельи. В 1857 г. посетивший Милешево российский консул Александр Фёдорович Гильфердинг констатировал, что турки разобрали крышу храма, четыре мраморные колонны из храма перенесли в мечеть города Приеполе, а также нанесли урон росписям. Консул отметил, что, несмотря на разорение, обитель посещает множество паломников. В 1860 г. монастырь лежал в развалинах, возле стен храма и зданий из-за сильных половодий образовались земляные наносы, достигавшие высоты первого этажа и покрытые порослью. В 1863–1868 гг. благодаря усилиям Белградского митрополита Михаила (Йовановича), босанского Топала Шерифа Осман-паши, настоятеля Баньского монастыря Макария (Вуича) и торговцев из Приеполе храм был восстановлен и принял современный вид. Исследователи полагают, что тогда, вероятно в силу ветхости, была снесена стена между наосом и притвором, на которой находилась сцена «Успение Пресвятой Богородицы», и пострадали несколько фресок. Во время Первой мировой войны австро-венгерские войска устроили в храме конюшню.