Вместе с Тобольским и Сибирским архиепископом Афанасием (Протопоповым) Мелетий выступил с инициативой образования двух новых епархий – Томской и Енисейской. Своё предложение архиереи мотивировали увеличением количества церквей в регионе. В 1834 г. была учреждена Томская епархия, в составе которой оказались отошедшие от Иркутской епархии Енисейское, Красноярское и Канское духовные правления. Суровый сибирский климат подорвал и без того слабое здоровье Мелетия, который подал в Синод прошение о переводе его в одну из украинских губерний. 22 июня 1835 г. Мелетий возглавил Слободско-Украинскую епархию с кафедрой в городе Харькове. 18 августа того же года в кафедральном соборе состоялось прощание Мелетия с иркутской паствой, а 9 ноября он прибыл в город Харьков. Здесь поселилась и его родная сестра Анна Ивановна с ослепшим мужем священником Петром Лисневским и сыном Николаем. В феврале 1836 г. границы Слободско-Украинской епархии были немного изменены, и она стала называться Харьковская и Ахтырская. Мелетий поднял вопрос о восстановлении монастырей и духовных училищ, упразднённых при императрице Екатерине II. В 1837 г. Мелетий освятил храм в Хорошевском в честь Вознесения Господня монастыре. По его ходатайству Куряжский Преображенский монастырь Харьковского уезда, упразднённый в 1788 г. и восстановленный в 1796 г. как заштатная пустынь, был возведён во второй класс. Мелетий хлопотал о восстановлении ахтырского во имя Святой Троицы монастыря Харьковской губернии, закрытого в 1788 г. Впоследствии его начинание поддержал Иннокентий (Борисов), и в 1842 г. обитель была возрождена. 2 июля 1839 г. в городе Ахтырке Мелетий принимал участие в торжественном праздновании 100-летия чудотворной Ахтырской иконы Божьей Матери. В мае того же года Мелетий посетил закрытую Святогорскую Успенскую пустынь Изюмского уезда, осмотрел храмы и ризницу, отслужил всенощную и литургию, помолился о восстановлении обители (открытие Святогорского монастыря состоялось 15 августа 1844 г., при Иннокентии Борисове). В 1836–1839 гг. по инициативе Мелетия в харьковском Благовещенском соборе были перестроены придельные храмы во имя великомученицы Варвары и мученика Иоанна Воина. В 1839 г. Мелетий ревизовал Харьковский духовный коллегиум, который застал «в весьма обветшалом виде; помещения были тесными». Именно Мелетий инициировал преобразование в 1840 г. коллегиума в Харьковскую духовную семинарию и последовавшее затем строительство нового семинарского корпуса; святитель был избран почётным членом Харьковского университета. За четыре года управления епархией Мелетий посетил все десять уездов, расположенных на её территории. Был строгим аскетом. Однажды он остановился на ночлег в доме священника села Преображенского Змиёвского уезда. Архиерею была предоставлена отдельная комната с мягкой постелью. Бодрствовавший священник заметил, что Мелетий всю ночь провёл в коленопреклонённой молитве с воздетыми руками и лишь на короткое время перед рассветом, «смяв приготовленную постель..., прилёг на пол, положивши в изголовье подрясник».