Став полноправным деспотом, Константин в 1444 г. развернул наступление на латинское Ахейское княжество и быстро овладел Фивами и Афинами, изгнав герцога Нерио II Аччаюоли (тот, будучи вассалом османов, немедленно обратился за помощью к султану Мураду II). В 1446 г. большая султанская армия с помощью артиллерии разбила укрепления Морейского деспотата на Истме, после чего началось разорение Пелопоннеса; около 60 тыс. жителей были уведены в рабство. Константин и Фома удержали Мистру и Патры, но обо всех амбициозных планах экспансии им пришлось забыть. В январе 1449 г. с согласия османов Константин стал византийским императором и переехал из Мистры в Константинополь. Морейский деспотат был разделён между его братьями Фомой и Димитрием Палеологами, которые вскоре начали ожесточённую борьбу за власть. Фома стремился искать союзников в Италии, Димитрий поддерживал сложившиеся отношения с османами. Осенью 1452 г., в период последней осады Константинополя турками, в Морейский деспотат вторглось турецкое войско Турахан-бея, чтобы не дать возможности Палеологам поддержать осаждённую византийскую столицу. Падение Константинополя обострило положение в Морейском деспотате. Против Палеологов подняли восстание местные греки и албанцы во главе с Кантакузинами. В 1454 г. Турахан-бей вновь грабил страну и захватывал крепости, чтобы подавить это восстание. В начале 1460 г., после десятилетия почти непрерывной междоусобицы, получив помощь от генуэзцев Римской курии, Фома начал теснить брата и вынудил Димитрия искать защиты у османов. В мае 1460 г. турецкая армия во главе с султаном Мехмедом II Фатихом в очередной раз появилась на Пелопоннесе. Мехмед II потребовал от Димитрия явиться в свой лагерь, но тот отправил вместо себя посла Матфея Палеолога Асеня. Отказ Димитрия от личной встречи с султаном разгневал Мехмеда II и стал предлогом для начала карательной кампании уже против обоих братьев Палеологов. 30 мая 1460 г. войска Мехмеда II захватили Мистру. Димитрий был низложен и получил от султана во владение город Энос во Фракии (ныне Энез, Турция). Спустя несколько недель турки захватили и все владения Фомы Палеолога, который с семьёй бежал в Италию. Правители Морейского деспотата: Мануил Кантакузин (1349–1380 гг.), Матфей Кантакузин (1381–1382 гг.), Феодор I Палеолог (1382–1407 гг.), Феодор II Палеолог (1407–1443 гг.), Константин XI Палеолог (1428–1448 гг.), Димитрий Палеолог (1428–1460 гг.), Фома Палеолог (1428–1460 гг.).