Высокий статус митрополии Лаодикии подтверждается проведением здесь в середине IV в. поместного Лаодикийского собора. Епископ Лаодикии Нунехий участвовал в заседаниях первого Вселенского Собора в Никее в 325 г. О жизни христиан Лаодикии в IV в. исследователям известно из послания Афанасия Великого, который упоминает, что арианин Кекропий из Лаодикии по решению императора Констанция II был переведён в Никомидию и стал там епископом (как полагают исследователи, в 340 гг.). Был ли Кекропий до этого епископом Лаодикии, исследователям неясно. Митрополит Аристоник из Лаодикии участвовал в третьем Вселенском Соборе в Эфесе в 431 г. и поддержал православную партию Кирилла Александрийского и Мемнона Эфесского. Митрополит Нунехий известен исследователям благодаря участию в Эфесском («Разбойничьем») Соборе в 449 г.; также его подпись стоит под актами четвёртого Вселенского Собора в Халкидоне в 451 г. и под «Энциклионом» императора Льва I в 458 г. Митрополит Иоанн из Лаодикии участвовал в пятом Вселенском Соборе в Константинополе в 553 г. История Лаодикии после VI в. в настоящее время не поддаётся убедительной реконструкции. Археологические раскопки, которые активно ведутся на месте города в последние годы, пока не зафиксировали какой-либо существенной строительной активности в Лаодикии после VII в. На территории города не найдено монет, выпущенных позже правления византийского императора Фоки (602–610 гг.). Исследователи предполагают, что древняя Лаодикия была полностью или почти полностью покинута жителями в VII–VIII вв. Расположенный в районе речных долин, легкодоступный для врагов и сравнительно слабо защищённый город в это время неоднократно подвергался нападениям персов и арабов, которые грабили Малую Азию, передвигаясь по хорошо известным торговым путям. Кроме того, Лаодикия продолжала страдать от землетрясений. Археологи обнаружили следы сейсмических разрушений построек VII–VIII вв., которые уже не были восстановлены. В XII–XIII вв. Лаодикия несколько раз упоминается в источниках как военная крепость. Скорее всего, как полагают исследователи, в это время среди византийцев её название употреблялось уже для обозначения цитадели, расположенной в 10 км южнее Лаодикии, из которой позднее вырос современный город Денизли. Так, в 1119 г. Лаодикия была отвоёвана византийским императором Иоанном II Комнином у сельджуков. При императоре Мануиле I (1143–1180 гг.) крепость ремонтировалась. В 1206–1230 гг. она входила в состав владений византийского магната Мануила Маврозома, но позднее окончательно перешла во владение сельджукских мусульманских правителей. Однако по византийским источникам исследователям известно, что церковная митрополия Лаодикии продолжала существовать без значительных перерывов до середины XV в. Исследователи полагают, что большинство упомянутых в них иерархов постоянно проживали в Константинополе и были титулярными митрополитами Лаодикии. О присутствии их в Лаодикии в Средние века исследователям ничего не известно.