Кто были первые предстоятели христианской общины в Лаодикии, исследователям  неизвестно. Предания древней церкви сохранили имя апостола Архиппа (память 19 февраля, 22 ноября, 4 января), ученика апостола Павла. Апостол упоминает его и просит передать, чтобы тот исполнил служение, которое принял во имя Господа (Кол. 4:17; Флм. 1:2). Апостола Архипп пострадал при императоре Нероне в Колоссах (был исколот ножами за то, что отказался участвовать в празднике в честь Артемиды). Древнее церковное предание о святом Архиппе как о епископе Лаодикии зафиксировано в «Апостольских постановлениях» (IV–V вв.). Павел упомянул также, что в Лаодикии находилась домашняя община апостола Нимфана (Кол. 4:15; память 28 февраля), человека, как полагают исследователи, принявшего крещение вместе со своей семьёй и на какое-то время также ставшего главой христиан Лаодикии. Лаодикийская община упоминается в числе семи церквей Асии, к которым обращено «Откровение» апостола Иоанна Богослова (Откр. 1:11, 3:14–22). Сведения о дальнейшей истории христианской Лаодикии отрывочны. В середине 160 гг. в городе среди малоазийских христиан происходили ожесточённые споры о времени празднования Пасхи. Среди тех, кто собирались в Лаодикии и вели дискуссии, были святители Аполлинарий Иерапольский и Мелитон Сардский. Около 166 г. был казнён епископ Лаодикии святой Сагарис (память 6 октября; его фригийское имя указывает на вероятное место его рождения). Сведения о его мученичестве историк Евсевий Памфил почерпнул из трудов Мелитона Сардского. В начале IV в. могилу святого Сагариса в Лаодикии почитали христиане. О епископе Сисинии исследователям известно только из Жития священномученика Артемона (память 12 и 13 апреля, 24 марта, 8 октября), пострадавшего в гонение императора Диоклетиана в начале IV в. В Житии рассказывается о том, что христиане в Лаодикии во главе с Сисинием ночью подожгли храм Артемиды, за что легат Патрикий собирался арестовать их, но внезапно заболел и был исцелён по молитвам епископа Сисиния (достоверность этих сведений остаётся невыясненной). При Диоклетиане пострадали также мученики Трофим и Фал из Лаодикии (память 16 марта). В ходе административной реформы императора Диоклетиана на рубеже III и IV вв. из восточной части провинция Асия была образована провинция Фригия Пакатиана, и Лаодикия стала её митрополией. Повторяя принципы гражданской иерархии, церковная кафедра Лаодикии в IV–V вв. приобрела статус митрополии и первенство среди остальных кафедр провинции (в V в. их было до 25). В начале V в. город обнесли оборонительными стенами, в периметр которых была включена приблизительно половина городской территории римской эпохи. Очередное сильное землетрясение в 494 г. нанесло городу столь большой урон, что, как установлено археологами, в Лаодикии была навсегда утрачена часть важнейших общественных зданий, в том числе большие центральные термы, комплекс центральной агоры, нимфей Септимия Севера и некоторые христианские церкви.