В сентябре-октябре 1927 г. митрополит Сергий (Страгородский) издал за короткое время несколько указов о назначении Луки на различные архиерейские кафедры: епископом Рыльским, викарием Курской епархии, епископом Елецким, викарием Орловской епархии, правящим епископом Ижевским. Отказавшись от этих назначений, Лука подал прошение об увольнении на покой, которое было удовлетворено митрополитом Сергием (Страгородским) в ноябре того же года. Лука продолжал жить в Ташкенте, служил по воскресным и праздничным дням в Сергиевском храме, принимал на дому в месяц до 400 больных, заботился о неимущих, продолжал научные исследования, участвовал в заседаниях хирургического общества, готовил к изданию свою главную книгу по медицине – «Очерки гнойной хирургии». Самоубийство в августе 1929 г. физиолога профессора Ивана Петровича Михайловского стало поводом для клеветнической кампании против Луки в местной печати (по просьбе вдовы он удостоверил психическое заболевание покойного при решении вопроса о церковных похоронах). Луку обвиняли в причастности к смерти И.П. Михайловского, якобы убитого женой из «религиозного фанатизма». Хотя уголовное следствие не нашло оснований для подобных обвинений, органы госбезопасности решили придать делу политический характер. 6 мая 1930 г. Лука был арестован и заключён в ташкентскую тюрьму. ОГПУ использовало сфальсифицированное дело для удаления авторитетного архиерея из Ташкента, а также для его дискредитации; добивалось от Луки отречения от духовного сана, но он не поддался на давление следователей, голодал в знак протеста против незаконного ареста, обвинение в «укрывательстве убийцы» не признал. 15 мая 1931 г. особое совещание при Коллегии ОГПУ приговорило Луку к ссылке в Северный край на три года. С августа 1931 г. он находился в пересыльном лагере «Макариха» близ Котласа, затем был переведён в Котлас, где работал в амбулатории и больнице, потом был врачом в амбулатории в Архангельске, исследовал применение народных методов терапевтического лечения воспалительных заболеваний (хирургия ему была запрещена). Во время архангельской ссылки его вызывали в Москву и от имени руководства ОГПУ предложили предоставить широкие возможности для научно-медицинской работы в обмен на отказ от священства, на что Лука ответил: «Я хотел бы получить возможность работать по хирургии. Однако сана епископа я никогда не сниму». В ноябре 1933 г., после окончания ссылки, Лука прибыл в Москву. Посетил заместителя патриаршего местоблюстителя митрополита Сергия (Страгородского), однако от назначения на вакантную архиерейскую кафедру отказался (о чём впоследствии сожалел). Получил разрешение от властей заниматься медициной. В 1934 г., после многолетней задержки, были опубликованы «Очерки гнойной хирургии» (при жизни Луки книга переиздавалась ещё в 1946 и 1956 гг., последний раз в 2006 г.). Это была наиболее полная и совершенно новая работа, положившая начало отдельному направлению в медицине. 13 февраля 1936 г. Луке была присуждена Наркоматом здравоохранения Узбекской ССР учёная степень доктора медицинских наук без защиты диссертации. С весны 1934 г. он проживал в Средней Азии – в Ташкенте, затем в Андижане, потом снова в Ташкенте. Руководил хирургическим отделением Института неотложной помощи, читал лекции на курсах по повышению квалификации врачей.