К началу 1450 гг. также относятся попытки Константина XI Палеолога наладить диалог с западными союзниками в условиях усиления турецкой угрозы: с Венецией, Арагоном, Рагузой (ныне Дубровник, Хорватия), однако большей частью они не увенчались успехом. Дож Венеции высказывал недовольство усилением налогового бремени на венецианскую торговую колонию в Константинополе. Переговоры с папой Римским Николаем V (1447–1455 гг.) также зашли в тупик. Не будучи убеждённым сторонником объединения с Римско-католической церковью, но видя в союзе с папой единственную возможность отразить турецкую угрозу, Константин XI Палеолог старался донести до папы и позицию антиуниатской партии, предлагавшей провести новый Собор в Константинополе, который в отличие от Ферраро-Флорентийского действительно имел бы вселенский характер. Однако папа настаивал на необходимости проводить более последовательную и жёсткую униатскую политику, а в качестве обязательного условия оказания какое-либо военной помощи выдвигал восстановление на Патриаршем престоле униата Григория III Маммы. Слухи о возможном восстановлении на патриаршей кафедре Григория III Маммы и скорой отправке в Константинополь папского легата, который провозгласит решения Ферраро-Флорентийского собора в храме Святой Софии, делали обстановку в Константинополе ещё более напряжённой. Геннадий II Схоларий в послании к Константину XI Палеологу от 12 марта 1452 г. предупреждал императора об опасностях продолжения проримской политики. Наступление османов на Константинополь началось зимой 1451/1452 г., когда они перешли Босфор. В апреле 1452 г. приступили к строительству Румелийской крепости на европейской стороне Босфора. Закрепившись на Босфоре, турки планировали создать базу для осады Константинополя, блокировать выход к Чёрному морю и лишить город сборов от прохождения через пролив итальянских кораблей. К этому периоду относятся последние попытки Константина XI Палеолога добиться помощи от западных союзников: Венеции, Венгрии (Янош Хуньяди за помощь против турок должен был получить один из городов на побережье Чёрного моря), Арагона (Альфонс V должен был получить остров Лемнос), генуэзских правителей Хиоса и Рагузы. Также Константин XI Палеолог был вынужден продолжить политику сближения с Римом: осенью 1452 г. в качестве папского легата в Константинополь прибыл кардинал Исидор (ранее митрополит Киевский) и в декабре 1452 г., несмотря на противодействие антиуниатов во главе с Геннадием II Схоларием, в Святой Софии была совершена служба с поминовением папы и патриарха Григория III Маммы и зачитаны решения объединительного Собора. Начиная с ноября 1452 г. в защите Константинополя активное участие принимали венецианцы, чьи корабли на Босфоре также подвергались нападениям турок, кроме того, они пытались убедить и другие западные державы оказать помощь Константинополю. Благодаря их усилиям как Арагон, так и папа Римский отправили в Константинополь несколько кораблей с оружием и продовольствием. Зимой 1452/1453 г. султан начал подготовку к нападению на Константинополь, а Константин XI Палеолог приступил к укреплению обороны. Атака на город началась в апреле одновременно с моря и с суши. Осознавая неизбежность поражения, Константин XI Палеолог предложил султану мир, однако условия, выдвинутые в ответ (Константин XI Палеолог должен был гарантировать Мехмеду безопасный вход в город, а сам – покинуть его и удалиться на Пелопоннес), оказались неприемлемыми.