Первая половина 1430 гг. отмечена противостоянием Константина XI Палеолога с его братьями, деспотами Феодором и Фомой, также находившимися на Пелопоннесе, которое, однако, не перешло в вооружённую борьбу. В сентябре 1437 г. император, отправлявшийся на Ферраро-Флорентийский собор, вызвал Константина XI Палеолога в Константинополь, чтобы вновь назначить его регентом. Годы регентства прошли без каких-либо потрясений. Константин XI Палеолог информировал императора, находившегося в Италии, о событиях в столице. В начале 1439 г. он просил его напомнить папе Римскому о его обещании прислать военные корабли для обороны Константинополя от османов. После возвращения императора 1 февраля 1440 г. Константин XI Палеолог остался в Константинополе ещё на несколько месяцев. Летом 1441 г. женился на дочери генуэзского правителя острова Лесбос Катерине Гаттилузио, однако и этот брак не продлился долго и не принёс Константину XI Палеологу потомства: Катерина умерла уже в августе 1442 г. В апреле 1442 г. Константин XI Палеолог был вызван императором, поскольку брат Константина XI Палеолога деспот Димитрий, не поддержавший униатскую политику Иоанна VIII Палеолога и вступивший в соглашение в османами, осадил Константинополь. Однако Константин XI Палеолог не смог достичь столицы, поскольку османские силы блокировали его на острове Лемнос и в течение нескольких месяцев не позволяли отправиться в путь. Константин XI Палеолог сумел достичь Константинополя уже после поражения Димитрия. В 1443 г. в течение нескольких месяцев Константин XI Палеолог был правителем Силимврии, но уже в октябре вновь отправился на Пелопоннес, сменив в качестве правителя Мистры своего брата Феодора, вызванного в Константинополь. Первым шагом Константина XI Палеолога в Мистре стало восстановление оборонительной стены (Гексамилиона) на Коринфском перешейке. Работы были завершены в марте 1444 г. Исследователям известно послание Виссариона Никейского к Константину XI Палеологу, в котором тот поздравил его с завершением работ и предложил для повышения обороноспособности деспотата перенести столицу Пелопоннеса из Мистры на Коринфский перешеек. Укрепив оборону Пелопоннеса, Константин XI Палеолог в 1444 г. вторгся в Аттику, занял Афины и Фивы, находившиеся в это время под властью флорентийской династии Аччаюоли, платившей дань султану; в 1445 г. Константин XI Палеолог при помощи войск, присланных герцогом Бургундским Филиппом III, продолжил наступление на Центральную Грецию и дошёл до Фессалии. Успехи Константина XI Палеолога вызывали беспокойство как на Западе (источники сообщают о притязаниях короля Арагонского Альфонса V на захваченные Константином XI Палеологом Афины и Фивы), так и на Востоке. 27 ноября 1446 г. султан Мурад II вместе с изгнанным Константином XI Палеологом афинским герцогом Нерио II Аччаюоли с большим войском (по сообщениям историков, от 50 до 60 тыс. человек) вступил под Гексамилионом в бой с объединённым войском Константина XI Палеолога и его брата деспота Фомы. Султан отверг предложения Константина XI Палеолога заключить мирный договор (переговоры вёл Георгий Халкокондил, отец историка Лаоника Халкокондила), Константин XI Палеолог и его брат смогли спастись бегством, но греческое войско было разбито, а Гексамилион разрушен к 10 декабря. Турецкое войско продолжило наступление на Пелопоннес, однако не дошло до Мистры.