А.В. Исаченко предложил собственную периодизацию, выделив три основных этапа развития русского языка: общевосточнославянский (до конца XIV в.), среднерусский (XV–XVII вв.) и новорусский (с XVIII в.). Он призывал отказаться от термина «древнерусский», которым традиционно обозначался период XI–XVII вв. «Geschichte der russischen Sprache» («История русского языка») должна была выйти в двух томах. Первый том был подготовлен автором; из второго тома написаны главы 13–17, глава 18 (о языке XVIII в.) осталась неоконченной (оба тома были изданы после смерти А.В. Исаченко). Результаты его работы над обобщающей историей русского языка были также представлены в его статьях 1960–1970 гг., посвящённых как общеметодологической проблематике, так и отдельным языковым явлениям. Исследователи отмечают, что эти статьи во многом полемически заострены. А.В. Исаченко настаивал на необходимости пересмотреть сложившиеся взгляды на характер взаимного влияния русского и церковнославянского языков в разные эпохи, на историю русского языка, её периодизацию, методы её исследования. Согласно А.В. Исаченко, русский литературный язык появился в конце XVIII – начале XIX вв., до этого времени в качестве письменного языка функционировал церковнославянский. Церковнославянскому языку учёный отказывал в статусе литературного, считая, что термин «литературный язык» не может быть применим ни к одному из типов письменного языка в России до XVIII в. Языковую ситуацию в России в XI–XVII вв. А.В. Исаченко определял как ситуацию двуязычия или диглоссии (эти термины в его работах употребляются как синонимы), т.е. сосуществования двух языков – русского (разговорного) и церковнославянского (письменного). В петровское время двуязычие было прервано, и со второй половины XVIII в. на основе синтеза русской разговорной и церковнославянской книжной традиций в дворянской среде по моделям французского языка формировалась норма русского литературного языка. Возможный вариант развития русского языка А.В. Исаченко описал в статье «Если бы в конце XV в. Новгород одержал победу над Москвой», открывшей принципиально новое направление в историко-лингвистических исследованиях, которое может быть названо альтернативной историей или кондициональной лингвистикой. А.В. Исаченко пришёл к выводу, что в случае победы Новгорода над Москвой церковнославянский язык был бы вытеснен из русской культуры, процесс становления литературного языка на основе живой речи начался бы не в XVIII, а в XVI в. (исследователи отмечают, что в данной статье автор, следуя во многом за представлениями XIX в., не учитывает историческую ситуацию; Новгород в отличие от Москвы не стремился к общерусской гегемонии, но старался сохранить свои позиции при возможной смене сюзеренитета с московского на польско-литовский; поражение Москвы в войне с Новгородом могло привести в языковом плане к двум возможным результатам, не совпадающим с гипотезой А.В. Исаченко: 1) к оформлению трёх вариантов восточнославянского извода церковнославянского языка – великорусского на территории Великого княжества Московского и к юго-востоку от него, новгородско-псковского и западнорусского; 2) к объединению новгородского варианта с западнорусским при резком сокращении территории формирования великорусского извода). А.В. Исаченко решил ряд конкретных проблем истории языка, подверг пересмотру существующие теории падения редуцированных гласных и сформулировал новые закономерности, учитывающие не только фонемный (как это было раньше), но и морфемный уровень языка. Его работы в области словообразования вскрыли глубокую связь языковой синхронии и диахронии. С развитием идей, содержащихся в исследованиях А.В. Исаченко, сопряжены многие достижения современной науки об истории языка.