К важным достижениям А.В. Исаченко в области лексикографии и лексикологии исследователи относят создание словацко-русского и русско-словацкого словарей. Обобщением словарных исследований А.В. Исаченко стали работы по теории словаря, в частности, статья «К вопросу о структурной типологии словарного состава славянских литературных языков», и его участие в комиссии Международного комитета славистов по лингвистической терминологии, председателем которой он состоял до 1970 г. А.В. Исаченко был одним из пионеров сопоставительной лингвистики, автором сочинения «Грамматический строй русского языка в сопоставлении со словацким: Морфология» и сопоставительной русско-немецкой грамматики. В этих фундаментальных работах и в ряде статей А.В. Исаченко последовательно проводил принципы бинарности и привативности грамматических оппозиций, представляя морфологические категории в виде пар неравноправных элементов, один из которых выражает определённый признак, а другой оставляет этот признак невыраженным. А.В. Исаченко внёс заметный вклад в исследование глагольных категорий: разработал теорию предикативов, предложил новое толкование системы глагольного времени, ввёл термин «совершаемость» (в соответствии с нем. Aktionsart) для описания особенностей приставочного словообразования русского глагола. Созданная им классификация способов глагольного действия широко используется как в славистике, так и по отношению к неславянским языкам. Начиная с 1960 гг. А.В. Исаченко занимался проблемами генеративной грамматики. Его первой работой в этом направлении была статья «Трансформационный анализ кратких и полных прилагательных» (Исследования по структурной типологии. М., 1963 г.). В сотрудничестве с Дином Стодардом Вортом и другими славистами в Лос-Анджелесе А.В. Исаченко выработал вариант генеративного описания, позволивший пересмотреть традиционные взгляды на русского словообразование, увидеть в нём строго организованную систему и выявить её внутренние закономерности. В его обширном научном наследии особое место занимают труды по истории славянских языков, в особенности русского и церковнославянского. Интерес к истории языка проявился у А.В. Исаченко уже в начале его научной деятельности. В первых статьях о чередованиях согласных в русском именном склонении А.В. Исаченко применял структуралистские методы анализа, использовал достижения фонологии и типологии. Его трудами были выявлены и исследованы древнейшие переводы на славянский язык старонемецких христианских текстов VIII – начала IX вв., осуществлённые баварскими миссионерами, которые проповедовали христианство среди карпатских (в Каринтии, Паннонии) и альпийских славян до начала деятельности равноапостольных Кирилла (Константина) и Мефодия. В переводах со старонемецкого представлены предназначенные для мирян христианские тексты «Оглашение», «Верую», «Отче наш», молитва Богородице, записи вопросов, которые священник задавал на исповеди, и др. Один из таких переводов сохранился в составе глаголического «Синайского Евхология» (XI в.), другие же, представляющие собой записи славянских слов латиницей, известны исследователям по «Фрейзингенским отрывкам» (вторая половина X в.). А.В. Исаченко установил различия в переводческой технике между «Синайским Евхологием» и «Фрейзингенскими отрывками» и доказал, что эти тексты являются двумя не зависимыми друг от друга редакциями переводов. Проведённое А.В. Исаченко исследование «Фрейзингенских отрывков» показало, что если первая и третья части памятника имеют старонемецкие оригиналы, то у второй части (проповеди) такой оригинал отсутствует, и она по лексике, грамматике и стилю во многом близка к памятникам кирилло-мефодиевского круга.