Заключение дипломатических отношений Египта с Ассирией вызвало недовольство в Вавилонии, которая сохраняла свои притязания на верховную власть в Ассирии, хотя давно её уже не осуществляла. Бурна-Буриаш II даже заявил в одном из своих писем протест фараону, но безрезультатно: «Теперь, вот, ашшурцы, мои данники — разве я не сообщил тебе, каково их намерение? Почему они пришли в твою страну? Если ты любишь меня, пусть они не осуществят никакого дела. Отправь их с пустыми руками!» Наконец, большое неудовольствие возбуждали в вавилонском царе неоднократные нападения на его послов в Сирии, которая теперь, предоставленная сама себе, сделалась центром анархии и разбоя. Он жалуется в одном письме на разграбление каравана его посла; другое специально посвящено жалобе на поступок с его купцами: «Нафуририи (Неферхеперура – тронное имя Аменхотепа IV), царю Египта, моему брату, Бурна-Буриаш, царь Кардуниаша, твой брат! Тебе, твоей стране, твоему дому, твоим жёнам, твоим сыновьям, твоим вельможам, твоим коням, твоим колесницам привет. Я и мой брат заключили дружбу и сказали взаимно: „Как наши отцы, будем и мы друзьями“. А вот, когда мои купцы, уехавшие с Аху-табу, задержались в Ханаане, Шумадда, сын Буламмии, и Шутатна, сын Шарату, князья города Акко, выслали своих людей, убили моих купцов и похитили их деньги. Я послал к тебе, спросил посла: он расскажет тебе. Ханаан – твоя страна; её цари – твои слуги. Я оскорблён в твоей стране. Накажи их, возврати деньги, которые они похитили; казни людей, убивших моих слуг, отомсти за кровь их. Если ты не казнишь этих людей, они ещё раз перебьют мои караваны, а то и твоих послов, и между нами будет перерезано сообщение, а твои люди от тебя отпадут». Исследователи полагают, что все эти упрёки и требования возымели действие, по крайней мере, до нас дошли огромные списки подарков фараона Бурна-Буриашу II, вероятно, по поводу приезда к нему вавилонской царевны. Перечисление их на табличке EA 13 заняло 307 строк клинописного текста, разделённых на четыре колонки – вещи из золота, серебра, бронзы, слоновой кости и тому подобное. Однако, в конце концов, отношения испортились, и «царь Кашши» (касситского Вавилона) оказался в числе врагов фараона. Бурна-Буриаш II разорвал союз с Египтом и начал ориентироваться на враждебные ему Хеттское царство. На царствование Бурна-Буриаша II, «царя множеств», падает начало быстрого упадка Митанни в Верхней Месопотамии, вызванного натиском, с одной стороны, хеттов, а с другой – Ашшура, правители которого в это время стали уже полуофициально титуловаться «царями Ассирии» и пытались вести великодержавную политику. Когда в Митанни был убит царь Тушратта, Бурна-Буриаш II, в условиях развернувшейся в Митанни борьбы за власть, принял сторону Артадамы II и его сына Шуттарны III. Сторонник Шаттивазы военачальник Агит-Тешуб, бежавший вместе с 200 колесницами от Шуттарны III в Вавилонию, был там казнён, а Бурна-Буриаш II присвоил себе имущество Агит-Тешуба и его колесницы.