Среди лиц, участвовавших в низложении патриарха Никона, назван архимандрит Новоспасского Преображенского монастыря Иосиф, хиротонисанный в августе 1674 г. во митрополита Рязанского. С 1670 г. в обители «под началом» жил бывший епископ Могилёвский, Мстиславский и Оршанский Мефодий (Филимонович). Архимандрит Макарий (Каширянин) в июне 1676 г. участвовал в чине венчания на царство Фёдора Алексеевича, сменивший его в 1681 г. архимандрит Гавриил в июне 1682 г. – в чине венчания на царство Ивана V Алексеевича и Петара I Алексеевича и 7 сентября 1684 г. был рукоположён во архиепископа Вологодского. В 1684–1692 гг. Новоспасский Преображенский монастырь возглавлял архимандрит Игнатий (Римский-Корсаков; впоследствии митрополит). Проявлял внимание к Новоспасскому Преображенскому монастырю и патриарх Иоаким (Савёлов), завещавший обители перед смертью 3 тыс. руб. «из казны патриаршей домовой». В 1692–1695 гг. Новоспасский Преображенский монастырь возглавлял архимандрит Тихон (Воинов; впоследствии митрополит), в 1695–1697 гг. – архимандрит Трифилий (Инихов; впоследствии митрополит), в 1697–1699 гг. – архимандрит Исаия (впоследствии митрополит). За вторую половину XVII в. из 13 архимандритов Новоспасского Преображенского монастыря семеро стали архиереями. Исследователи полагают, что с последней трети XVII в. архимандриты Новоспасского Преображенского монастыря могли использовать при богослужении рипиды. Иван Михайлович Снегирёв без достаточных оснований, по мнению исследователей, полагал, что эту привилегию предоставил монастырю патриарх Московский и всея Руси Иов, однако во вкладной книге Новоспасского Преображенского монастыря содержится указание на вклад рипид 21 марта 1670 г. В XVIII в. Новоспасский Преображенский монастырь сохранял свой высокий статус, о чём свидетельствовали в том числе многочисленные перемещения его архимандритов на архиерейские кафедры. С учреждением в 1721 г. Синода монастырь был подчинён Синодальному ведомству, получил статус ставропигиального, однако в 1743–1745 гг. был в подчинении Московской епархии. Большинство настоятелей Новоспасского Преображенского монастыря в XVIII в. были членами Синода. Среди поставленных на архиерейские кафедры архимандритов Новоспасского Преображенского монастыря: Досифей (Глебов – настоятель в 1710–1711 гг.), Никодим (Сребницкий; 1736–1738 гг.), Антоний (Илляшевич; 1739–1748 гг.), Гавриил (Кременецкий; 1748–1749 гг.), Кирилл (Ляшевецкий; 1758 г.), Симон (Лагов; 1764–1769 гг.), Павел (Пономарёв; 1786–1794 гг.), Мефодий (Смирнов; 1794–1795 гг.), Амвросий (Орлин; 1795–1796 гг.), Анастасий (Братановский-Романенко; 1796–1797 гг.). В 1737 и 1747 гг. Новоспасский Преображенский монастырь пострадал от крупных пожаров. Указом от 10 июля 1759 г. императрица Елизавета Петровна повелела доставить в Санкт-Петербургскую Академию Наук историческое описание обители с планом, однако об исполнении этого указа у исследователей сведений нет (тем не менее, обитель одной из первых получила историческое описание, опубликованное в 1802 г.). В 1764 г. обитель была отнесена к монастырям первого класса.