Отношения с папством в правление Льва III Исавра были напряжёнными, поскольку он переподчинил Сицилию, Южную Италию и диоцез Иллирик, в который номинально входила вся западная часть Балканского полуострова до Сердики (ныне София) и Фессалоники включительно, Константинопольскому патриархату, а также провёл налоговые реформы в Сицилии и Италии в ущерб папским доходам. Тенденциозные источники связывают этот конфликт с противодействием папства иконоборчеству, однако, по мнению исследователей, речь шла о чисто финансово-политических мероприятиях. В 727 г. Равенна и Пентаполь отпали от Византии, экзарх Павел был убит. В 735/736 г. Лев III Исавр направил военно-морскую экспедицию в Южную Италию, по мнению исследователей, против лангобардов. Первоочередной задачей Льва III Исавра во внутренней политике была ликвидация внутриполитической нестабильности на грани хаоса, в которой империя находилась после первого свержения Юстиниана II в 695 г. Пока арабы осаждали Константинополь, на Сицилии стратиг Сергий, будучи уверен, что столицу неизбежно сдадут врагу, провозгласил императором Василия Ономагула. Покончив с осадой, Лев III Исавр немедленно подавил мятеж (по мнению исследователей, апологетическое сочинение появилось как один из пропагандистских материалов в этом контексте). Однако сразу вслед за этим магистр Никита Ксилинит списался с Анастасием II, который жил в ссылке в Фессалонике, намереваясь вновь посадить его на престол при помощи болгар. Те вначале поддержали восстание, но затем выдали Льву III Исавру Анастасия и убили некоторых других зачинщиков. Последовали казни ряда высших сановников, включая архиепископа Фессалоники. Следующее восстание произошло лишь в 727 г., когда флот Эллады и Кикладских островов провозгласил императором некоего Косму (иконопочитательские источники также связывают эти события с иконоборчеством, скорее всего, по мнению исследователей, безосновательно). Мятеж был быстро и жестоко подавлен. Из других мероприятий Льва III Исавра исследователям известны работы по восстановлению стен Константинополя после разрушительного землетрясения 26 октября 740 г., для финансирования которых был введён особый налог в размере двух кератиев на номисму (1/12). Феофан также сообщает, что уже в 721 г. Лев III Исавр приказал насильственно крестить иудеев и монтанистов, причём хронист, очевидно, следуя своему источнику, по мнению исследователей, говорит об этом бессмысленном шаге с осуждением. Халиф Омар II отправил Льву III Исавру послание с призывом принять ислам, на которое получил ответ с категорическим отказом, сохранившийся у армянского историка Гевонда. В 726 г. был опубликован юридический сборник «Эклога» (букв. – «выборка»), краткий свод «Корпуса гражданского права» императора Юстиниана и последующих императорских новелл. Он был призван решить следующие задачи: 1) предоставить в распоряжение подданных обозримый сборник действующих законов на греческом языке (большая часть юридических документов была на латинском языке); 2) учесть в законодательстве изменения, вызванные временем; 3) как заявлено в преамбуле, сделать законы «человечнее». «Эклога», в частности, упрощала освобождение рабов и во многих случаях вводила членовредительские наказания вместо смертной казни (этот свод оставался в действии до второй половины IX в.).