Согласно «Liber Pontificalis», храм был основан папой Дамасом I (366–384 гг.). В рукописях сохранились тексты надписей, помещённых в церкви по указанию основателя. В актах Римских соборов 499 и 595 гг. церковь названа «титул Дамаса», или «титул святого Лаврентия». В конце VIII в. в алтаре церкви покоились останки Дамаса I, перенесённые из пригородной усыпальницы. Существующий ныне храм с кардинальской резиденцией (Палаццо делла Канчеллерия) построен между 1495 и 1511 гг. на средства кардинала Раффаэле Риарио, племянника папы Сикста IV. Самое раннее упоминание о «титульной» церкви Сан-Лоренцо-ин-Лючина исследователи относят к 366 г., когда состоялось избрание Дамаса I на Папский престол «в Луцинах» («in Lucinis»). По мнению Р. Краутхаймера, трёхнефная базилика с апсидой и нартексом, архитектура которой впоследствии претерпела существенные изменения, была построена в первой половине V в., скорее всего, как полагают исследователи, при папе Сиксте III. Однако в конце XX в. были обнаружены остатки баптистерия, сооружённого, как полагают исследователи, в середине IV в., поэтому базилика также могла быть возведена в IV в. В Средние века главной святыней церкви была железная решётка, на которой, по преданию, казнили Лаврентия. В Средние века местом казни Лаврентия считали церковь Сан-Лоренцо-ин-Панисперна (Сан-Лоренцо-ин-Формозо), которая впервые упоминается в связи с восстановительными работами, проведёнными в конце VIII в. Существующая ныне церковь построена в 1565–1574 гг. на средства кардинала Гульельмо Сирлето. Согласно поздней легенде, дом Ипполита, где содержали под стражей Лаврентия, стоял на месте небольшой церкви Сан-Лоренцо-ин-Фонте, известной с XIV в. По другой версии, подземные помещения под храмом отождествляли с «crypta Nepotiana», где Лаврентий посещал гонимых и скрывавшихся христиан. Местом, где гонители вынесли мученику смертный приговор, считали церковь Сан-Лоренцо-ин-Миранда, устроенную в здании храма Антонина и Фаустины на Римском форуме. В честь Лаврентия был освящён один из ораториев в папском Латеранском дворце, самое раннее упоминание о котором связано с рукоположением антипапы Константина (767–768 гг.). В Средние века дворцовый ораторий Лаврентия был личным храмом римских понтификов; здесь хранилось множество почитаемых святынь, например, «нерукотворная» икона Христа (известна с середины VIII в.) в серебряном окладе, выполненном на рубеже XII и XIII вв. Капелла приобрела современный вид после перестройки в готическом стиле, осуществлённой по указанию папы Николая III (1277–1280 гг.). При папе Сиксте  V (1585–1590 гг.) были разрушены примыкавшие к храму дворцовые здания, перед входом в капеллу смонтировали «святую лестницу» («Scala Santa»). Благодаря хранившимся здесь реликвиям капелла получила название Святая Святых («Санкта-Санкторум»).