При подготовке к проповедям пользовался сочинениями французских проповедников и немецкими философскими трактатами. Требовательность Иринея многим не нравилась, современники публично критиковали его. По преданию, Ириней любил повторять: «Хотя имя моё, Ириней, значит мир, но я ни с кем не мог быть в мире». 26 июля 1830 г. Ириней был назначен на Иркутскую, Нерчинскую и Якутскую кафедру с возведением в сан архиепископа, в октябре того же года прибыл в Иркутск. В огромной по площади епархии накопилось много проблем: необходимо было вести активную миссионерскую деятельность, увеличить число священнослужителей и поднять уровень их образования. Ириней направлял в улусы бурят талантливых проповедников в качестве миссионеров, в том числе в 1831 г. семинариста Егора Ивановича Добросердова (см. Герасим, епископ Астраханский). Ириней составил для него секретную инструкцию, в которой призывал не афишировать цель миссии, а просто посещать дома бурят, в особенности лам, в качестве путника; действовать с любовью, кротостью, терпением; предлагать крещение только после длительного обучения. Также архиерей поручил Е.И. Добросердову следить за нравственным состоянием местного духовенства. Ириней стал побуждать клириков к более активной деятельности, обязал причт регулярно изучать Священное Писание и богослужебные книги, требовал во всём порядка и благочестия, за проступки переводил священников на должности дьячков, посылал провинившихся на несколько месяцев в монастырь. За короткое время управления епархией ему удалось наладить расстроенное делопроизводство Иркутской духовной консистории, упорядочить работу духовных училищ. Ириней был сторонником независимости церкви от гражданской администрации. Он сразу же вступил в конфликт с генерал-губернатором Восточной Сибири Александром Степановичем Лавинским, иркутским городничим Александром Николаевичем Муравьёвым и другими чиновниками. В течение нескольких лет Ириней и его противники посылали жалобы друг на друга в Санкт-Петербург, в том числе на имя императора Николая I. Архиерей открыто обличал низкопоклонничество духовенства перед светскими чиновниками, особые почести, оказываемые им во время богослужения, пороки светского общества, вызывая враждебную реакцию многих людей. Из-за утомительной борьбы и интриг за несколько лет в архиерейском сане Ириней превратился в немощного человека, поведение которого многие объясняли сумасшествием. А.С. Лавинский в письме императору донёс о «помрачении разума архиепископа Иринея». «Душевный недуг» архиерея преподносился на страницах светских журналов как сенсация или как скандал. Иринея называли «последним представителем духовной оппозиции местной светской власти», «последним клерикалом и ультрамонтаном». Были проведены «секретные исследования» о «беспорядках, происшедших по Иркутской епархии» и о «предосудительных действиях» архиепископа. После этого, выслушав мнение Святейшего Синода, императора Николай I 28 июня 1831 г. повелел отстранить Иринея от должности, запретить в священнослужении и отправить в Димитриев Прилуцкий в честь Всемилостивого Спаса, Происхождения честных древ Креста Господня монастырь под надзор.