В городе действовало пять общин: православных, яковитов (150 семейств в 1719 г.), маронитов (50 семейств в 1710 г.), небольшого числа армян и «франков», т.е. выходцев из Европы. С середины XVII в. появились миссии католических орденов, которым удалось обратить в унию часть православных. После 1724 г. из православного Антиохийского патриархата выделилась униатская церковь, последователи которой приняли самоназвание мелькиты. Ввиду того что православные иерархия в Дамаске имела сильные позиции и пользовалась поддержкой османских властей, сторонники унии мигрировали из города в прибрежные районы Сирии, и православные оставались преобладающей группой среди дамасских христиан. В XVII в. в православной общине Дамаска было около 30 священников, в XVIII в. – 15–17 священников, а также три церкви: кафедральный собор Пресвятой Богородицы, церкви святителя Николая и святых Киприана и Иустины. Подземная церковь св. Анании между серединой XVI в. и серединой XVII в. была утрачена христианами и перешла во владение мусульман. Патриаршая резиденция, находившаяся рядом с кафедральным собором, была полностью перестроена в конце 1650 гг. на средства, которые привёз Антиохийский патриарх Макарий III из России. Дамаск был одним из центров арабской православной культуры, здесь жили многие деятели «мелькитского ренессанса» XVII в. – патриархи Евфимий III, Макарий III, диакон Павел Алеппский и др. В XVIII в. примером высокого уровня православной культуры Дамаска служит летописание священника Михаила Барика ад-Димашки (ум. после 1782 г.). Оккупация Сирии войсками египетского паши Мухаммада Али в 1831–1840 гг. сопровождалась масштабными социально-экономическими реформами, активизацией контактов с Европой и прекращением дискриминации немусульманских меньшинств. С возвращением Сирии под власть султана в 1840 г. продолжалась политика укрепления центральной власти и модернизации общества, росло европейское экономическое и культурное влияние. Под давлением великих держав Порта уравняла права христиан с мусульманами. Рост богатства и влияния христианских общин на фоне разорения мусульманских ремесленников и торговцев, чьи изделия не выдерживали конкуренции с товарами европейской промышленности, привёл к росту социальной и межобщинной напряжённости в Сирии. Самым кровопролитным конфликтом была Дамасская резня в июле 1860 г., в которой погибло от 2 до 6 тыс. христиан Дамаска, и был сожжён христианский квартал старого города вместе со всеми церквами. Султанские власти, стремясь оправдаться в глазах Европы, сурово покарали виновных. Процессы культурной и технической модернизации продолжались: в Дамаске открывались иностранные школы, расширялись улицы для нужд колёсного транспорта, начала выходить газета (1897 г.), железные дороги связали Дамаск с Бейрутом (1895 г.), Хайфой и Мединой (1908 г.). В начале XX в. Дамаск стал одним из центров зарождавшегося арабского национализма. Османские власти преследовали национальное движение арабов, особенно после начала Первой мировой войны. По приказу турецкого наместника Сирии Джемаль-паши десятки арабских националистов были казнены в Дамаске в мае 1916 г.