В сохранившихся отрывках из сочинения «О природе», посвящённых критике философии Эпикура, Дионисий Великий рассматривает только атомистическое объяснение происхождения мира и явлений, а также эпикурейское учение о богах, практически не касаясь этики. Гипотеза происхождения вселенной из случайного сцепления бесчисленного множества атомов, движущихся в пустом пространстве и образующих беспредельные миры, по мысли Дионисия Великого, не только не объясняет возникновения и свойств мира, но приводит к различным затруднениям и нелепостям. Обоснование телеологического устройства мира Дионисий Великий начинает с указания на ежедневный опыт: предметы, имеющие разумную цель, например, платье, дом, корабль, не могут образовываться путём случайного сочетания атомов, но всегда являются результатом разумных усилий мастера. Кроме того, эти предметы, уже существующие, будучи предоставлены самим себе, с прекращением заботы человека обыкновенно распадаются на составные части, которые сами собой не могут соединиться вновь. Равным образом и атомы без участия мудрости и сознания не способны создать ни одного пригодного к употреблению предмета, тем более творений, о которых Сам Создатель сказал: «Хорошо весьма» (Быт 1. 31). Поэтому для объяснения происхождения вселенной, «великого здания, состоящего из неба и земли», следует допустить существование Художника, Который сообразно Своим разумным целям соединяет атомы и сохраняет их соединения. Не объясняя целесообразности творений, атомизм не в состоянии объяснить и разнообразия вещей. Различие между вещами видимыми (солнце, луна, звёзды) и невидимыми (боги, демоны, души), долговечными (орлы, слоны, финиковые пальмы, дубы) и недолговечными (например, человек) не могло произойти от атомов, одинаковых по своей сущности и отличных только по величине и форме. Невозможно допустить, чтобы все небесные тела, боги и люди, растения и животные образовались из одних и тех же атомов. Если даже предположить, что причина различия и устойчивости тел заключается в различии расположения и прочности соединения атомов, то, тем не менее, остаётся необходимость в разумном строителе, мудром пастыре или распорядителе. Ещё более непонятны и необъяснимы с атомистической точки зрения величайший порядок, гармония и красота в устройстве вселенной, вследствие которых она получила название космоса. Поскольку по учению Эпикура первоначальное движение атомов не определяется ни разумными целями, ни имманентными законами, то им нельзя объяснить возникновения правильного круговращения частей мира. К такому же выводу Дионисий Великий приходит, исходя из устройства человеческой природы. В теле человека нет ничего лишнего и бесполезного, все органы в нём имеют своё назначение, служат поддержанию жизни или, по крайней мере, её украшению. Целесообразное устройство человеческого тела не могло произойти от случайного сцепления атомов. Тем более это относится к душе, разуму и слову, которые не могли возникнуть из бездушных, неразумных и бессловесных атомов. Наряду с атомизмом Дионисий Великий опровергает связанное с ним эпикурейское учение о богах. Эпикур отрицал участие богов в происхождении мира и человека и в управлении вселенной, полагая, что они пребывают в невозмутимом спокойствии и блаженстве, без труда и забот. Однако (по мысли Дионисия Великого) этот взгляд противоречит истинным представлениям и стремлениям людей и тем более должен быть признан ложным по отношению к божественным существам: «Деятельность, управление, благотворение, попечение и тому подобные занятия» могут быть «обременительны для ленивых, неразумных, слабых и нечестивых. К ним причислил себя Эпикур, помыслив такое о богах». Между тем для философов, а тем более для богов, подобные занятия не составляют ничего неприятного и тягостного, напротив, они считают позором для себя «небрежение и медлительность в совершении чего-либо полезного». Не признавая присутствия и деятельности богов, невозможно утверждать и их существование.