В течение осени-зимы 636 г. мусульманские отряды захватили большинство городов Сирии – Дамаск, Эмесу, Верою (современный Халеб). В тылу у арабов долго выдерживали осаду Иерусалим, Кесария (захвачена только в 640 г.) и несколько приморских крепостей. Зимой 637 г. Иерусалим, оборону которого возглавлял патриарх Софроний I, сдался арабам. Договор о капитуляции с арабской стороны подписал халиф Умар, в тот момент прибывший к своей армии в Палестину для распределения захваченной добычи. При посещении Иерусалима Умар заложил на пустовавшей Храмовой горе мечеть аль-Акса, считающуюся третьей по значению святыней ислама. Одновременно с наступлением в Сирии арабы вели войну с Ираном в Месопотамии. Здесь в 634-636 гг. военные действия шли с переменным успехом, приевфратские области несколько раз переходили из рук в руки. Наконец, зимой 636-637 гг. (датировки спорны) в битве при Кадисии (южнее Хиры) мусульмане нанесли тяжёлое поражение крупной персидской армии, после чего переправились через Евфрат, захватили сасанидскую столицу Ктесифон (апрель 637 г.) и продолжили наступление вверх по Тигру. В результате сирийские и иракские армии арабов охватили полукольцом Верхнюю Месопотамию. Отбив попытку византийского контрнаступления из Осроены, арабы без большого сопротивления овладели Антиохией (август 638 г.; современная Антакья), Эдессой (современная Урфа), Каррами (639 г.; современный Харран), Амидой (640 г.; современный Диярбакыр). В 640-641 гг. армия мусульман вступила в Армению, опустошив земли от Майафарикина до Двина; разобщённые армянские княжества не смогли противостоять нашествию. В декабре 639 г. арабский полководец Амр бен аль-Ас вторгся в Египет. После ряда сражений и взятия арабами нескольких крепостей в 640 г. Александрийский патриарх Кир вступил в переговоры с Амром, предлагая ему покинуть Египет за выкуп. Император Ираклий, узнав об этом, обвинил Кира в измене и отправил в ссылку. Осенью 640 г. Амр возобновил военные действия, вторгся в Дельту, семь месяцев осаждал крепость Бабальюн, которая сдалась в апреле 641 г. После этого арабы стали с боями продвигаться к Александрии, но штурмовать сам город не решились и из-за разлива Нила отступили обратно в Бабальюн. В Египет вернулся Кир, освобождённый из ссылки после смерти императора Ираклия. В ноябре 641 г. он заключил перемирие с Амром на 11 месяцев, по истечении этого срока византийские войска обязывались покинуть Александрию. Кир рассчитывал получить таким образом год передышки и подавить монофизитскую оппозицию в Александрии, после чего можно было бы нанести удар по арабам. За этот год Амр завершил покорение Дельты и Верхнего Египта; византийский же гарнизон в Александрии, не получив подкреплений из охваченного смутами Константинополя, был вынужден, выполняя условия договора, оставить город (22 сентября 642 г.).