В начале 1768 г. Мелхиседек прибыл в Варшаву на сейм, где передал королю ряд документов о преследовании православных, в частности «Манифест», написанный от имени братии Мотронинского, Мошногорского и Виноградского Ирдынского монастырей, а также подведомственного ему духовенства Чигиринского, Черкасского, Корсунского, Богуславского, Звенигородского, Белоцерковского староств, Жаботинской, Мошенской, Смелянской и Лысянской волостей. В начале мая того же года на территории Чигиринского староства вспыхнуло восстание гайдамаков под предводительством Максима Железняка (Зализняка) и Ивана Гонты. В восстании приняли участие десятки тысяч жителей Подолья и Южной Киевщины. Одним из очагов восстания стал Мотронинский монастырь, где в отсутствие Мелхиседека наместником был иеромонах Гавриил. В начале мая 1768 г. в кельях этой обители собралась первая группа восставших – запорожские казаки под руководством атамана И. Шелеста. Здесь проводились тайные совещания, служились молебны, и именно из Мотронинского монастыря выступил в поход первый крупный гайдамацкий отряд под командованием М. Железняка. Отсюда, как полагают исследователи, и происходит легенда о якобы имевшем место в обители «освящении ножей» для гайдамаков, тиражировавшаяся некоторыми украинскими литераторами. Мелхиседек, отсутствовавший в этот период в монастыре, негативно отреагировал на начавшееся восстание. В частности, в мае 1768 г. он обратился с посланием к мотронинской братии: «Пусть весь свет знает, что вы не гайдамаки, не злодеи, не разбойники и чужой крови не проливаете». С призывом не поддерживать гайдамацкое восстание Мелхиседек обратился и к жителям Черкасс и Смелы: «Ховайтесь [прячьтесь], утекайте, ежели кто вас гонит или хощет взяти, а до гайдамаков помянутых не приставайте [присоединяйтесь]». В 1768 г. Мелхиседек и епископ Гервасий (Линцевский) были обвинены в содействии народному восстанию гайдамаков на Правобережной Украине. Так, Мелхиседек подозревался в авторстве подлога с так называемой Золотой грамотой, датированной 9/20 июня 1768 г. Грамота призывала от имени императрицы Екатерины II православных Правобережья Днепра к восстанию против польского господства. При этом генерал-губернатор Малороссии граф Пётр Александрович Румянцев был уверен в непричастности Мелхиседека к событиям, связанным с восстанием: «Но игумен мотронинский объявляет, как он ещё в прошедшем 1767 году, в мае месяце, выехал из монастыря своего, находясь всегда вне оного, не только об обращениях гайдамаков, но и монастыре своём никакого известия не имеет». Тем не менее, игумен был подвергнут суду. Подозрения в поддержке гайдамаков не подтвердились, но Мелхиседек был уволен с должности настоятеля Мотронинского монастыря и назначен настоятелем переяславского Михайловского монастыря. В 1771–1776 гг. Мелхиседек был наместником Киево-Софийского кафедрального мужского монастыря, в 1776–1781 гг. – настоятелем киевского Выдубицкого во имя архангела Михаил мужского монастыря, в июне-июле 1781 г. – настоятелем Мгарского Лубенского мужского монастыря, одним из жертвователей которого был его отец и другие родственники. Но из-за острых конфликтов с местными землевладельцами был переведён в Глухов. В 1781 г. он вторично стал настоятелем Киево-Софийского монастыря, в 1786 г. определён в Глуховский Петропавловский монастырь.