3 ноября 1912 г. назначен правящим епископом Минской и Туровской епархии. В июне 1913 г. учредил Минский епархиальный миссионерский совет и принял ряд мер по противодействию католической экспансии в Западном крае. Митрофан стремился максимально активизировать деятельность православных братств, организовал съезд представителей православных братств Западной Руси в Минске в октябре 1913 г., на котором было решено выделить особый день празднования памяти младенца мученика Гавриила – 20 апреля и к этому дню устроить паломничество в город Слуцк к его мощам. Митрофан заботился о церковном просвещении края и развитии его духовных традиций, почитании местных святынь. По его благословению была написана икона Минских святых, на которой они все изображены вместе, осеняемые Покровом Богоматери. Вскоре копии иконы появились почти во всех храмах епархии и в домах многих её жителей. Митрофан старался упрочить в народе память о небесных покровителях епархии – святителях Туровских Кирилле и Лаврентии. Было решено строить в древнем историческом центре епархии – городе Турове каменный храм во имя Кирилла Туровского. Начался сбор пожертвований на строительство, но Первая мировая война помешала осуществиться этому замыслу. Митрофан руководил организацией епархиальных госпиталей и лазаретов, сбором пожертвований для солдат, оказанием помощи оставшимся без крова жителям, эвакуированным из захваченных врагом местностей. Часто ездил на фронт для поддержания морального духа русского воинства, бывал на позициях. «За особую деятельность по обстоятельствам военного времени» 14 мая 1916 г. был награждён орденом князя Александра Невского. С 29 января 1909 г. Митрофан состоял почётным членом Общества первой российской Сергиевской школы трезвости, с 21 июля 1911 г. – товарищем Председателя Всероссийского съезда практических деятелей по борьбе с алкоголизмом. 14 марта 1913 г. избран пожизненным членом постоянной Комиссии по вопросу об алкоголизме при Русском обществе охранения народного здравия в городе Санкт-Петербурге Императорского Палестинского общества, 3 мая того же года стал членом Управления и отдела Общества Красного Креста в Минске. 1 июля 1916 г. Митрофан был назначен епископом Астраханским и Енотаевским. Прибыв в Астрахань, он, в первую очередь, проверил состояние миссионерской деятельности. В сентябре того же года объехал Калмыцкую степь, посетив самые отдаленные приходы. Стал инициатором открытия в епархии миссионерских курсов по борьбе с сектантством, продолжил на новом месте архиерейского служения дела благотворительности. Стараниями Митрофана были устроены епархиальный лазарет, школа для детей беженцев в Чуркинской пустыни; миссионерскому Кирилло-Мефодиевскому братству поручил заботу о семьях, из которых кормильцы были призваны в армию.