По некоторым свидетельствам, в конце 1920 – начале 1930 гг. криптовую часть церкви приспособили под пересыльную тюрьму, в которой содержали «раскулаченных» крестьян. Минские старожилы рассказывали, что новые власти сняли с башен собора кресты и водрузили на их место красные флаги. Однако порывами ветра они были сорваны и сброшены вниз. Среди репрессированных насельников – иеромонах Филипп Желнорович (Желнерович), в 1930 г. обвинённый в «контрреволюционной агитации» и сосланный в трудпосёлок Сюзьма Пинежского района Северного края. Во время немецкой оккупации в мае 1942 г. началось возрождение мужского монастыря, в 1943 г. в Свято-Духовском храме был установлен заново изготовленный трёхъярусный иконостас (разобран в 1961 г.). Жертвователем стал некий горожанин, передавший на ремонт собора средства, вырученные от продажи двух собственных домов. В том же году, после освящения храма, которое совершил архиепископ автокефальной Белорусской православной церкви Филофей (Нарко), богослужения были возобновлены. На некоторое время возродился и мужской монастырь, в котором проживали три монаха. Настоятелями церкви и обители были монашествующие священнослужители. Один из них, почитаемый архимандрит Серафим (Шахмуть), принимал участие в открытии многих церквей Минской епархии. В 1944 г., после освобождения Минска Красной Армией, он был арестован и в 1946 г. скончался в минской тюрьме. Монастырь был упразднён, но в Свято-Духовском храме продолжали совершаться богослужения. В 1947 г. над собором вновь были воздвигнуты кресты. В первой половине 1950 гг. был осуществлён капитальный ремонт внутренней части храма, на что была израсходована значительная сумма (500 тыс. руб.). В 1950 гг. из закрытого минского храма великомученицы Екатерины в Свято-Духовский собор была перенесена Минская икона Божьей Матери. В 1953 г. с северной стороны собора был устроен придел во имя великомученицы Варвары, в котором поместили ковчег с частицей мощей этой святой. В 1968 г. в южной части собора был устроен придел в честь Казанской иконы Божьей Матери. У северной стены храма установлена рака с мощами святой Софии, княгини Слуцкой, а в крипте собора освящён придел во имя равноапостольных Мефодия и Кирилла. Капитальные ремонты проводились в конце 1970 – начале 1980 гг., когда настоятелем собора был протоиерей Михаил Булгаков (ум. в 1995 г.), и в 1996 и 2000 гг., при настоятеле протоиерее Геннадии Дзичковском. Во время последнего ремонта произведена реконструкция Варваринского придела, алтарь которого перенесён на новое место, а также был обновлён иконостас. К началу 2017 г. бывший монастырский Свято-Духовский храм является кафедральным собором города Минска, а монастырский корпус – соборным домом, где проходят церковные мероприятия.