По поручению императора в 1406–1410 гг. Мануил Хрисолор выполнял в Венеции, Париже, Лондоне, Арагоне и Болонье многочисленные дипломатические поручения, связанные с поисками в Западной Европе поддержки в борьбе с османской угрозой. В 1408 г. Мануил Хрисолор преподнёс от имени императора аббатству Сен-Дени иллюминированную рукопись «Ареопагитик», украшенную портретом Мануила II Палеолога c семейством. В Риме в 1411–1413 гг. Мануил Хрисолор вёл переговоры об объединении церквей. В 1414 г. отправился в Венецию, а затем в Констанц для участия в Констанцском Соборе, но скончался во время Собора и был похоронен в доминиканском монастыре. В Лувре хранится карандашный портрет Мануила Хрисолора начала XV в. Мануил Хрисолор состоял в переписке с императором Мануилом II Палеологом, будущим Киевским митрополитом Исидором и латинским патриархом Константинополя, учёными Мануилом Калекой, Иоанном Хортазменом, Димитрием Кидонисом. Корреспонденты Мануила Хрисолора ценили его за умение высказать непредвзятое суждение об их сочинениях. Он стал первым читателем надгробной речи императора Мануила II Палеолога его брату деспоту Феодору, которая была ему отправлена императором зимой 1409/1410 г. Пространный ответ Мануила Хрисолора дошёл в его автографе. По мнению издателей, текст создан летом 1414 г., но эту дату нельзя считать точной. Ответ Мануила Хрисолора представляет собой не столько критический разбор речи императора Мануила II Палеолога, сколько созданное с опорой на этическое учение Аристотеля похвальное слово императору как учёному и литератору с элементами княжеского зерцала. В завершающей части ответного послания Мануил Хрисолор отвлекается от основной темы и рассуждает о путях спасения греческого народа. По его мнению, император Мануил II Палеолог, будучи «философом на троне», должен сделать три шага: учредить школы, поддержать учёных и поощрить изучение как языческой, так и христианской литературы. Наиболее интересным для учёных стало другое риторическое сочинение Мануила Хрисолора – сравнение Старого и Нового Рима (Константинополя) в форме послания к императору Мануилу II Палеологу (а не к Иоанну VIII, как прежде считалось), созданное в 1411 г. в Риме.