Главным трудом жизни Бартоломео де Лас Касаса стала «История Индий» («Historia de las Indias») в трёх книгах, написанная в полемике с апологетами конкисты и, прежде всего, с главным её хронистом Гонсало Фернандесом де Овьедо-и-Вальдесом. Фундаментальный исторический труд Бартоломео де Лас Касаса охватывал события от открытия Нового Света до 1520 г.; автор собирался продолжить повествование, но не осуществил свой замысел. «История Индий» содержит, по мнению исследователей, ценнейшие сведения о материальной культуре, быте и нравах коренного населения ряда стран Центральной и Южной Америки, кроме того, это – важнейший источник сведений по истории открытия Америки Колумбом (дневник первого путешествия Колумба сохранился только в пересказе Бартоломео де Лас Касаса). Христофор Колумб изображён в «Истории Индий» божественным избранником, и его роль всячески идеализируется. По мнению Бартоломео де Лас Касаса, Америка – это дар Бога человечеству, прообраз будущего идеального христианства. Конкиста же предстаёёт в «Истории Индий» как история уничтожения испанцами «земного рая» и преступлений против законов Всевышнего. Бартоломео де Лас Касас полагал, что индейцы имеют полное право восстать против испанцев, поскольку их вожди никогда не являлись вассалами испанской короны. Последние годы Бартоломео де Лас Касас провёл в вальядолидском монастыре Сан-Грегорио, которому завещал все свои рукописи. В конце жизни он отказался от многих заблуждений молодости, когда, например, стремясь освободить индейцев от угнетения, допускал рабство негров; уже в третьей книге «Истории Индий» Бартоломео де Лас Касас распространил на африканских невольников действие «естественного закона». В завещании (1564 г.) Бартоломео де Лас Касас предрекал гибель Испании в наказание за совершённые ею преступления. Исследователи полагают, что его настроения были связаны с ересью «тысячелетнего христианства Америки» вальядолидского доминиканца Франсиско де Санта-Круса: проповедник предрекал гибель погрязшего в грехах христианства Старого Света и его возрождение в Америке. Незадолго до смерти Бартоломео де Лас Касас вручил испанскому королю Филиппу II трактаты «О богатствах Перу» («Los tesoros del Perú») и «Двенадцать сомнений» («Doce dudas»), в которых подчёркивал необходимость восстановления независимости индейцев и возвращения им земель и богатств. Общественная деятельность и творчество Бартоломео де Лас Касаса оказали заметное воздействие на современников и потомков. Несмотря на то что почти все его основные произведения были опубликованы лишь в конце XIX – начале XX вв., в рукописях они были известны многие современникам Бартоломео де Лас Касаса, особенно в среде гуманистически настроенного монашества Испании и Испанской Америки. Бартоломео де Лас Касас наиболее полно и ярко выразил настроения религиозно-гуманистических кругов в вопросе о судьбах индейцев. По мнению исследователей, творчество Бартоломео де Лас Касаса имело резонанс во многих странах Западной Европы (прежде всего, в Нидерландах, восставших против Испании), где критика жестокости испанских конкистадоров в Новом Свете широко использовалась политическими противниками Испании и стала одной из составляющих «Чёрной легенды».