Взгляды Бартоломео де Лас Касаса к этому времени стали более радикальными: в 1542 г. он составил мемориал «Шестнадцать предложений по реформированию Индий» («Los dieciséis remedios para la reformación de las Indias»), в котором исходил из естественного права людей и народов и резко критиковал имперскую политику, отрицая универсальность земной власти монарха и папы. В декабре 1542 г. Бартоломео де Лас Касас закончил работу над сочинением «Кратчайшее сообщение о разрушении Индий» («Brevísima relación de la destrucción de las Indias»; первое издание – 1552 г.). В нем он конспективно изложил историю конкисты, для большей убедительности прибегая к публицистическим приёмам. Противопоставляя два антагонистических мира (испанцев и индейцев), автор подчёркивал, что всё, что совершили испанцы в Новом Свете, не имеет ничего общего с провозглашённой ими целью христианизации и является преступлением против «естественного, божественного и человеческого законов». Напротив, именно индейцы, согласно Бартоломео де Лас Касасу, отличаются «природным христианством», они по-евангельски чисты, богобоязненны и выступают эталоном подлинной человечности. Соответственно конкиста у Бартоломео де Лас Касаса предстаёт не подвигом во имя веры, а страшным побоищем, в котором индейцы уподоблялись преследуемым христианам, а конкистадоры – римлянам-язычникам. Художественно-историографический синкретизм «Кратчайшего сообщения...», предполагавший стилистические преувеличения, во многом способствовал пропагандистской эффективности и популярности этого сочинения; оно оказало большое влияние на участников комиссий правоведов и теологов, созванных императором Карлом V в Вальядолиде и Барселоне в 1542 г. По предложению комиссий император в том же году обнародовал «Новые законы» («Leyes Nuevas»), запрещавшие обращение индейцев в рабство и ограничивавшие практику энкомьенд. С этой победой сторонников Бартоломео де Лас Касаса было связано возведение его на епископскую кафедру области Чьяпас (ныне диоцез Сан-Кристобаль-де-Лас-Касас) в Мексике, куда он прибыл в 1545 г. Бартоломео де Лас Касас пытался заставить испанцев выполнять «Новые законы» и продолжить эксперимент по «мирной колонизации» Нового Света, но, столкнувшись с ожесточённым сопротивлением, в 1547 г. в очередной раз вернулся в Испанию (по некоторым данным, в 1550 г. он отказался от кафедры). В борьбе за права индейцев его главным противником стал богослов и знаток Античности Хуан Хинес де Сепульведа, который исходил из идеи неполноценности индейцев и опирался в своих размышлениях на некоторые идеи Аристотеля. В ходе публичных дискуссий с Хуаном Хинесем де Сепульведой (Вальядолид, 1550–1551 гг.) Бартоломео де Лас Касас одержал убедительную победу, причём в поисках аргументов он пришёл к пониманию исторической обусловленности этики и религии. Отвечая на предъявленные индейцам обвинения в антропофагии и человеческих жертвоприношениях, Бартоломео де Лас Касас находил примеры этих явлений и у европейских народов; он показал их культовый смысл и с религиозных позиций открыл новую перспективу осмысления единства и стадиальности человеческой культуры. Многие положения, высказанные на диспуте, Бартоломео де Лас Касас более подробно разработал в «Апологетической истории Индий» («Apologética historia de las Indias»).