24 февраля 1832 г. Луиджи Ламбрускини получил титулярный кардинальский римский храм святого Каллиста. Апостольским бреве от 21 октября 1831 г. он был официально отозван с должности апостольского нунция в Париже. В 1832 г. папа Григорий XVI назначил его префектом Конгрегации по вопросам дисциплины монашествующих, также Луиджи Ламбрускини вошёл в состав нескольких конгрегаций Римской курии. 28 ноября 1834 г. назначен префектом Конгрегации образования, его задачей было не только развитие образовательных структур Папского государства, но и пресечение попыток проникновения в эти учебные заведения либеральных политических тенденций. В декабре того же года получил пост кардинала-библиотекаря Римско-католической церкви. В связи с политическим кризисом в Папском государстве, который привёл к введению иностранных войск для подавления мятежей, пост государственного секретаря покинул кардинал Томмазо Бернетти. В январе 1836 г. папа Григорий XVI назначил Луиджи Ламбрускини государственным секретарём Папского престола, при этом до 1845 г. он был и префектом Конгрегации образования. В 1837 г. Луиджи Ламбрускини стал аббатом-коммендатором с правами ординария бенедиктинских монастырей Фарфа в Фара-ин-Сабина (Лацио) и Сан-Сальваторе-Маджоре в Кончервиано (Лацио). В том же году его стараниями при аббатстве Фарфа была открыта семинария. В 1838 г. он стал великим приором Рима в Мальтийском ордене. С 12 ноября 1839 г. занял пожизненно должность секретаря апостольских бреве и в том же году стал великим канцлером Ордена святого Григория, учреждённого в 1831 г. папой Григорием XVI. 24 января 1842 г. папа Григорий XVI возвёл Луиджи Ламбрускини в достоинство кардинала-епископа Сабины. Одной из важных дипломатических побед Луиджи Ламбрускини стало восстановление полномасштабных отношений между Папским престолом и королевством Сардиния-Пьемонт; в Турине была возобновлена апостольская нунциатура, упразднённая ещё в 1753 г. В 1840 г. Луиджи Ламбрускини участвовал в разрешении «дела Монтеля», связанного с крещением родившейся в семье французского еврея Д. Монтеля девочки Эстер, которую без ведома родителей тайно крестила сразу после рождения находившаяся при ней женщина. После того как об этом стало известно местному священнику, девочку изъяли у родителей, т.к. по законам Папского государства ребёнок-католик не мог воспитываться в еврейской семье. Родители девочки обратились за помощью к французскому правительству, и после переговоров по решению папы и совету Луиджи Ламбрускини её передали французским дипломатам; со стороны французского короля Луи Филиппа I были получены гарантии, что она будет воспитываться в католической вере. Луиджи Ламбрускини принимал участие в налаживании отношений между Папским престолом и Российской империей, подготовил встречи папы Григория XVI и императора Николая I в декабре 1845 г. в Риме. В начале 1846 г. Луиджи Ламбрускини провёл переговоры о заключении конкордата с канцлером Карлом Васильевичем (Карлом Робертом) Нессельроде.