После смерти папы Григория XVI (1 июня 1846 г.) Луиджи Ламбрускини участвовал в подготовке и проведении конклава, на котором его, пользовавшегося поддержкой консервативной группы кардиналов-«ревнителей» («zelanti»), рассматривали как одного из возможных кандидатов на Папский престол. Однако большинство кардиналов были недовольны консервативной политикой Луиджи Ламбрускини; его кандидатура не получила необходимого числа голосов. Новый папа Римский Пий IX (1846–1878 гг.) не подтвердил полномочий Луиджи Ламбрускини в качестве государственного секретаря, однако 30 июня 1846 г. назначил его одним из шести кардиналов особой конгрегации по подготовке программы действий своего понтификата. Луиджи Ламбрускини также было поручено продолжить в ноябре 1846 г. переговоры о заключении конкордата с Российской империей, которые были осложнены бескомпромиссной позицией Луиджи Ламбрускини (успешно завершились лишь после прямого вмешательства папы Пия IХ). 3 августа (22 июля по старому стилю) 1847 г. в Риме Луиджи Ламбрускини от лица Папского престола подписал конкордат с Российской империей, которую представляли граф Дмитрий Николаевич Блудов и посол Апполинарий Петрович Бутенёв. 8 июня 1847 г. папа Пий IX назначил Луиджи Ламбрускини префектом Конгрегации обрядов. 11 июня его перевели на субурбикарную кафедру кардинала-епископа Порто и Санта-Руфины и Чивитавеккьи. Стараниями Луиджи Ламбрускини проводилась реставрация кафедрального собора в Порто. Из-за враждебного отношения либералов, занимавших активные позиции в Римской курии в первые два года понтификата Пия IX, в июле 1848 г. Луиджи Ламбрускини был вынужден покинуть Рим и поселиться в Чивитавеккье. Во время революции 1848 г. ему удалось бежать из дворца Консульта; он скрывался сначала в бенедиктинском монастыре Монте-Кассино, а затем поселился в Неаполе в монастыре варнавитов. Под защитой войск Королевства обеих Сицилий Луиджи Ламбрускини смог приехать в город Гаэту, где находился бежавший из Рима папа Пий IX, которого Луиджи Ламбрускини сумел убедить в необходимости отказаться от проведения в Папском государстве либеральных реформ в духе конституционализма и секуляризма. После подавления восстания в апреле 1850 г. Луиджи Ламбрускини вместе с папой вернулся в Рим. Луиджи Ламбрускини внёс значительный вклад в подготовку провозглашения католической церковью догматического определения о Непорочном зачатии Пресвятой Девы Марии. В 1843 г. он написал сочинение, в котором разбирал вопросы, связанные с этим учением. В том же году работа была переведена на французский, испанский, немецкий, португальский и английский языки. Во время пребывания в Гаэте Луиджи Ламбрускини убедил папу Пия IX начать процесс подготовки к провозглашению нового католического догмата, создав для этого особую конгрегацию из кардиналов, а также отправив 2 февраля 1849 г. окружное послание «Ubi primum» с требованием, обращённым к епископам, высказать своё мнение по данному вопросу. Согласно завещанию, был похоронен в римском храме святых Власия и Карла. В честь Луиджи Ламбрускини названа улица в римском пригороде Фьюмичино.