В 1851 г. восстановил духовную семинарию в Майнце, упразднённую в 1830 г. правительством Гессена (вместо неё в Гиссенском университете был создан теологический факультет, где клирики получали подготовку по государственным программам в духе иозефинизма). В.Э. фон Кеттелер перестал согласовывать с государственными властями кандидатуры настоятелей приходов и в 1851 г., не дожидаясь разрешения правительства, учредил в Майнцском епископстве монашеские конгрегации братьев св. Иосифа и сестёр Божественного Провидения. Для развития в епископстве образовательной и социально-благотворительной деятельности В.Э. фон Кеттелер пригласил в Майнц несколько католических монашеских Орденов и конгрегаций, в том числе капуцинов (с 1854 г.) и иезуитов (с 1859 г.), поддерживал издание католической литературы и прессы, открыл диоцезальную школу Пресвятой Девы Марии (ныне лицей св. Виллигиза). Установив дружеские отношения с премьер-министром герцогства Гессен Р.К.Ф. фон Дальвиком, в 1854 г. В.Э. фон Кеттелер заключил с правительством соглашение, согласно которому католической церкви в герцогстве предоставлялась значительная автономия. Успехи В.Э. фон Кеттелера в урегулировании государственно-церковных отношений и его социальная деятельность в Гессене способствовали росту его авторитета на общенемецком уровне. Защита церковных интересов и социально-политические выступления Майнцского епископа против либеральных и социалистических идей сближали его со сторонниками ультрамонтанства и интегризма. В 1864 г. В.Э. фон Кеттелер поддержал выпуск папой Пием IX энциклики «Quanta cura» и её приложения «Syllabus errorum», где среди «заблуждений нашего времени» перечислялись различные социально-политические концепции (социализм, коммунизм, масонство, либерализм), однако не согласился с папской критикой либеральных принципов свободы совести. Выступая за национальное объединение Германии под эгидой протестантского Прусского королевства, В.Э. фон Кеттелер полагал необходимым активное участие немецких католиков в социально-политической жизни единого государства, что было возможно лишь в условиях религиозной свободы и невмешательства германского государства в дела католической церкви. Важную роль в процессе объединения Германии сыграло проведение по инициативе В.Э. фон Кеттелера общенемецкой епископской конференции в 1867 г. в Фульде при гробнице св. Бонифация (с 1869 г. по настоящее время проводится ежегодно). Участвуя в работе первого Ватиканского собора, В.Э. фон Кеттелер примкнул к группе меньшинства, выступавшей против готовившегося провозглашения догмата о папской безошибочности (непогрешимости) в вопросах веры и морали.