При Деции в Кизике был обезглавлен пресвитер Мирон из Ахайи, при императоре Диоклетиане в Кизике по приказу правителя города Александра был казнён Сисиний (некоторые источники называют его епископом). В конце III – начале IV вв. (раньше 313 г.) в Кизике пострадали мученица Трифена, дочь синклитика Анастасия (при игемоне Кесарии), и девять Кизических мучеников (при не названном по имени наместнике). К правлению Максимиана Галерия (305–311 гг.) относится мученический подвиг уроженки Кизика девы Фавсты и уверовавших благодаря ей жреца Евиласия и епарха Максима (см. в ст. Фавста, Евиласий и Максим, мученики Кизические). В Житии преподобного Парфения, епископа Лампсакийского, говорится, что его поставил на Кизическую кафедру епископ Асхолий в правление равноапостольного императора Константина I Великого, после издания Миланского эдикта. В числе православных участников первого Вселенского собора (325 г.) был Кизический епископ Феона. Первоначально Кизик входил в диоцез Асия со столицей в Эфесе. Исследователи полагают, что Кизик был в то время первопрестольной кафедрой в этом диоцезе: Феона Кизический именуется епископом Асии, Геллеспонта, Лидии и Карии, а в числе подчинённых ему епископов упоминаются Евтихий Смирнский и Марин Троадский. Во второй половине IV в. Кизическая епископия была подчинена Константинополю и в конце IV в. возведена в ранг митрополии. Во второй половине IV в. Кизическую кафедру занимали епископы, отклонившиеся от Никейского Символа веры: сторонник омийства Герминий (с 351 г. – епископ Сирмийский), омиусианин Елевсий (358–360 гг.; 362 – после 383 гг.) и аномей Евномий (360–362 гг.). Елевсий, рукоположённый Константинопольским епископом Македонием и разделявший его взгляды, подверг преследованиям православных и новациан, чью церковь в Кизике он разрушил до основания. Впоследствии император Юлиан Отступник заставил Елевсия восстановить её на собственные средства. В 359 г. на Соборе в Селевкии Исаврийской Елевсий активно противостоял арианину Акакию Кесарийскому и его сторонникам. За это он был низложен, формальным предлогом послужило рукоположение им недостойных клириков. Вместо него Константинопольский епископ-арианин Евдоксий поставил на Кизическую кафедру аномея Евномия, которого жители города не приняли, сохраняя верность Елевсию. Хотя император Юлиан Отступник вновь изгнал Елевсия из города, тот впоследствии занял епископскую кафедру Кизика. Император Валент II вызвал Елевсия в Константинополь и принудил его согласиться с арианским вероучением, однако, вернувшись в Кизик, тот отказался от своих заявлений и остался верен македонианству. В дальнейшем Елевсий был лидером македониан, которые имели храм в Кизике вплоть до патриаршества Нестория (428–431 гг.). В последней четверти IV в. в Кизике мученицей Гаафой или её дочерью Дуклидой были перенесены мощи Готских мучеников (ум. около 375 г.). В 426 г. ученик Иоанна Златоуста святитель Прокл (впоследствии Константинопольский патриарх) был рукоположён Константинопольским епископом Сисинием во епископа Кизического.