На посту секретаря папского совета по содействию христианскому единству В. Каспер столкнулся с осложнением отношений между Папским престолом и РПЦ, вызванным в том числе визитом в июне 2001 г. папы Иоанна Павла II на Украину, который не был согласован с Московской патриархией и состоялся без приглашения со стороны Украинской православной церкви. Наиболее острую форму конфликт принял в феврале 2002 г., когда без согласований и консультаций с Московской патриархией на территории России были учреждены католическая митрополия и четыре католических епископства, что патриарх Московский и всея Руси Алексий II и Священный Синод РПЦ оценили как «недружественный шаг», препятствующий диалогу между церквами. В марте 2002 г. в итальянском журнале иезуитов «Civiltà Cattolica» в статье «Богословские корни конфликта между Москвой и Римом» В. Каспер изложил официальную позицию Папского престола относительно возникшей проблемы. Согласно В. Касперу, создание католических структур в России не являлось «враждебным актом» по отношению к РПЦ, т.к. принцип канонической территории не может соблюдаться между церквами, не состоящими в единстве церковного общения, а католики, проживающие в России, «имеют право на пастырское окормление» в рамках полноценных епархий. При этом В. Каспер отверг обвинения в прозелитизме, подчеркнув, что католическая церковь не стремится «переманивать» христиан из других церквей, но имеет право заниматься евангелизацией среди неверующих независимо от их этнокультурной принадлежности. В ответ председатель ОВЦС МП Смоленский и Калининградский митрополит Кирилл (Гундяев; с 1 февраля 2009 г. – Патриарх Московский и всея Руси) в июне 2002 г. направил В. Касперу материалы, свидетельствующие о католическом прозелитизме среди населения России. На встрече В. Каспера с митрополитом Кириллом 19 марта 2003 г. в Женеве была достигнута договорённость о проведении консультаций по проблемам межцерковных отношений. В начале 2004 г. В. Каспер вёл переговоры о создании патриархата в Украинской греко-католической церкви, 19–22 февраля находился с визитом в Москве, во время которого встречался с патриархом Алексием II и митрополитом Кириллом. Учитывая позицию РПЦ и единогласное отрицательное мнение поместных православных церквей, В. Каспер заявил о желании Папского престола развивать добрые отношения с православными церквами при решении вопроса об униатском патриархате на Украине. 28 августа того же года по поручению папы Иоанна Павла II в Успенском соборе Московского Кремля В. Каспер передал патриарху Алексию II список Казанской иконы Божьей Матери из личной папской капеллы в знак стремления к нормализации отношений между церквами. В тот же день в Патриарших палатах Кремля состоялись переговоры патриарха Алексия II с возглавляемой В. Каспером делегацией. 27 ноября того же года в Стамбуле В. Каспер возглавил католическую делегацию на торжествах передачи Папским престолом Константинопольскому патриархату части мощей Григория Богослова и Иоанна Златоуста. После смерти папы Иоанна Павла II (2 апреля 2005 г.) В. Каспер участвовал в конклаве, который избрал папой Римским кардинала Й. Ратцингера, принявшего имя Бенедикт XVI. 21 апреля 2005 г. он утвердил В. Каспера на посту председателя папского совета по содействию христианскому единству и на других прежних должностях.