В 1864 г. было выделено 15 тыс. руб. на устройство школ и поддержание православных церквей в славянских провинциях Османской империи. Н.П. Игнатьев был сторонником переселения православных славян в Россию, доказывая, что они «отличаются повиновением законам, самою чистою нравственностью, неподражаемым трудолюбием и несомненной преданностью России». В 1862 г. в Россию переселилась 1 тыс. болгарских семей. Было увеличено количество мест для славянских студентов, обучавшихся в России на казённый счёт. 14 июля 1864 г. Н.П. Игнатьев был назначен чрезвычайным посланником и полномочным министром в Османской империи, 25 марта 1867 г. стал чрезвычайным и полномочным послом. Имел значительное влияние на султана Абдул-Азиза и некоторых министров турецкого правительства. Активно содействовал борьбе балканских христиан против владычества Османской империи. Оказывал материальную помощь деятелям национально-освободительного движения, добивался их освобождения из тюрем и ссылок. Помог бежать из ссылки архимандриту Васо Пелагичу и тайно переправил его в Одессу. Н.П. Игнатьеву также удалось вернуть из ссылки архимандрита Серафима (Перовича; впоследствии митрополит Захумско-Герцеговинский). Оказывал помощь и мусульманскому населению: в мае 1870 г., во время пожара в предместье Константинополя Пера, раздавал пострадавшим пособия, многих приютил у себя дома. По просьбе Н.П. Игнатьева император Александр II выделил пострадавшим от пожара 7 тыс. руб. из личных средств. Крупной благотворительной акцией стало открытие в 1874 г. в Константинополе русского госпиталя, куда принимались русские подданные, балканские славяне, греки, румыны, армяне, а если были свободные места, то и лица других национальностей; малоимущие лечились бесплатно. Благодаря усердию Н.П. Игнатьева при госпитале была открыта церковь во имя Николая Чудотворца. Посол снискал популярность у населения внимательным и справедливым отношением к тяжбам и конфликтам, которые ему пришлось разбирать, а также смелостью и решительностью, проявленными в сложных обстоятельствах. Так, он спас 17-летнюю черкесскую девушку, проданную в гарем султана, которой удалось укрыться в российском посольстве, и добился освобождения из тюрьмы нескольких христиан, способствовавших её побегу. Одной из сложнейших проблем, с которыми сталкивалась российская дипломатия, был греко-болгарский церковный конфликт. Ещё в 1861 г. Н.П. Игнатьев составил обширную записку по этой теме, где указывал, что обострение церковной борьбы на Балканах грозит России негативными последствиями. Он считал, что вопрос следует решать каноническим путём, с обоюдного согласия: Болгарская церковь должна остаться в юрисдикции Константинопольского патриархата, но получить право создавать епархии с болгарским духовенством на территориях с болгарским населением.