Митрополит Филарет (Дроздов) убедил протоиерея Иоанна принять постриг. 29 ноября 1840 г. в церкви преподобного Сергия на Троицком подворье в Москве митрополит Филарет постриг его в монашество с именем Иннокентий в честь Иркутского святителя Иннокентия (Кульчицкого); 30 ноября в той же церкви возвёл его в сан архимандрита. 1 декабря 1840 г. состоялась аудиенция Иннокентия у императора Николая I, который сообщил, что утвердил постановление Синода от 29 ноября 1840 г. об учреждении отдельной Камчатской епархии и решил по представлению Синода назначить Иннокентия епископом Камчатским, Курильским и Алеутским. 13 декабря состоялось наречение, а 15 декабря в Казанском соборе Санкт-Петербурга прошла хиротония, которую возглавил митрополит, экзарх Грузии Иона (Василевский). 10 января 1841 г. Иннокентий выехал в Москву, 30 января побывал в Троице-Сергиевой лавре, Московской духовной академии, где убедил некоторых студентов поехать в Америку, познакомился с инспектором академии архимандритом Евсевием (Орлинским; впоследствии архиепископ Могилёвский). По пути в Америку останавливался во Владимире, в Нижнем Новгороде, Казани, Перми, Екатеринбурге, Томске, Тобольске, Иркутске, Якутске, служил в соборах, знакомился с местными епископами, духовенством и мирянами. 27 сентября 1841 г. прибыл на остров Баранова в Новоархангельск, ставший центром новой епархии. Миссионерская и просветительская деятельность Иннокентия распространялась на народы Аляски и Алеутских островов, а также Восточной Сибири и Дальнего Востока: якутов, тунгусов (эвенков), чукчей, камчадалов, коряков и др. В 1842 г. по его инициативе на реке Нушагак на Аляске была основана Нушагакская миссия с центром в Ново-Александровском редуте под руководством его зятя, священника Илии Петелина. В 1843 г. направил священника Романа Верещагина на реку Анадырь для миссионерской работы среди чукчей, таким образом, было положено начало деятельности Анадырской миссии. В 1844 г. основал Куикпакскую миссию в междуречье Куикпака (Юкона) и Кускокуима среди юпиков и атабасков, во главе поставил священника Иакова Нецветова. В 1845 г. Иннокентий поддержал деятельность основанной в 1841 г. Кенайской миссии, отправив на полуостров Кенай иеромонаха Николая, приглашённого им в Америку из Вифанской духовной семинарии. Об успешной деятельности образованных им миссий Иннокентий сообщил митрополиту Филарету в письме от 22 июля 1847 г.: «...Посильные действия и труды наших миссионеров Господь благословляет видимыми успехами. В 1845 г. и половине 1846 г. окрещены тысяча человек. В том числе более ста чукчей азиатских (в Анадырске). Самое большое число обращено в Квихпакской миссии (298 душ), и осталось много оглашенных».