В 1628–1629 гг. живописец трудится для главного храма католической церкви – собора Святого Петра (ему была заказана картина «Мучения св. Эразма» для алтаря соборной часовни с реликварием святого). В 1629–1630 гг. Николя Пуссен создаёт замечательное по силе экспрессии и наиболее жизненно правдивое полотно «Снятие с креста» (Санкт-Петербург, Эрмитаж), отмеченное глубоким и искренним чувством. 1 сентября 1630 г. Пуссен женился на Анн-Мари Дюге, сестре французского повара, проживавшего в Риме и позаботившегося о Пуссене во время его болезни. В период 1629–1633 гг. тематика его картин меняется: он реже пишет картины на религиозную тему, обращаясь к мифологическим и литературным сюжетам: «Нарцисс и Эхо» (около 1629 г., Париж, Лувр), «Селена и Эндимион» (Детройт, Художественный институт); и цикл картин по мотивам поэмы Торкватто Тассо (1544–1595 гг.) «Освобождённый Иерусалим»: «Ринальдо и Армида» (1625–1627 гг., ГМИИ, Москва); «Танкред и Эрминия» (1630 гг., Государственный Эрмитаж, Санкт-Петербург). Николя Пуссен увлекался учением античных философов-стоиков, призывавших к мужеству и сохранению достоинства перед лицом смерти. Размышления о смерти занимали важное место в его творчестве. Мысль о бренности человека и проблемы жизни и смерти легли в основу раннего варианта картины «Аркадские пастухи» (около 1629–1630 гг., собрание герцога Девонширского, Чатсуорт), к которой он вернулся в 1650  гг. По сюжету картины, жители Аркадии, где царят радость и покой, обнаруживают надгробие с надписью: «И я в Аркадии». Это сама Смерть обращается к героям и разрушает их безмятежное настроение, заставляя задуматься о неизбежных грядущих страданиях. Одна из женщин кладёт руку на плечо соседа, словно пытаясь помочь ему примириться с мыслью о неизбежном конце. Однако, несмотря на трагическое содержание, художник повествует о столкновении жизни и смерти спокойно. Композиция картины проста и логична: персонажи сгруппированы возле надгробия и связаны движениями рук. Фигуры написаны с помощью мягкой и выразительной светотени, они чем-то напоминают античные скульптуры. В живописи Пуссена античная тематика преобладала. Он представлял Древнюю Грецию как идеально-прекрасный мир, населённый мудрыми и совершенными людьми. Даже в драматических эпизодах древней истории старался увидеть торжество любви и высшей справедливости. На полотне «Спящая Венера» (около 1630 г., Дрезден, Картинная галерея) богиня любви представлена земной женщиной, оставаясь при этом недосягаемым идеалом. Одно из лучших произведений на античную тему – «Царство Флоры» (1631 г., Дрезден, Картинная галерея), написанное по мотивам поэм Овидия, поражает красотой живописного воплощения античных образов. Это – поэтическая аллегория происхождения цветов, где изображены герои античных мифов, превращённые в цветы. В картине художник собрал персонажей эпоса Овидия «Метаморфозы», которые после смерти превратились в цветы (Нарцисс, Гиацинт и др.). Танцующая Флора находится в центре, а остальные фигуры расположены по кругу, их позы и жесты подчинены единому ритму – благодаря этому вся композиция пронизана круговым движением. Мягкий по колориту и нежный по настроению пейзаж написан довольно условно и больше похож на театральную декорацию (связь живописи с театральным искусством была закономерной для художника XVII в. – столетия расцвета театра). Картина раскрывает важную для мастера мысль: герои, страдавшие и безвременно погибшие на земле, обрели покой и радость в волшебном саду Флоры, т.е. из смерти возрождается новая жизнь, создавая круговорот природы.